Sindrome di Crigler-Najjar – Wikipedia

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Disturbo ereditario raro che colpisce il metabolismo della bilirubina

Condizioni mediche

Sindrome di Crigler-Najjar è una rara malattia ereditaria che colpisce il metabolismo di bilirubinauna sostanza chimica formata dalla rottura del eme nei globuli rossi. Il disturbo si traduce in una forma di nonemolitico itteroche si traduce in alti livelli di bilirubina non coniugata e spesso porta a danno cerebrale nei neonati. Il disturbo è ereditato in an autosomica recessiva maniera. L’incidenza annuale è stimata in 1 su 1 000 000.[1]

Questa sindrome è suddivisa nei tipi I e II, con quest’ultima a volte chiamata sindrome di Arias. Questi due tipi, insieme a La sindrome di Gilbert, Sindrome di Dubin-Johnsone Sindrome del rotorecompongono i cinque conosciuti ereditario difetti nel metabolismo della bilirubina. A differenza della sindrome di Gilbert, sono note solo alcune cause della sindrome di Crigler-Najjar.[citation needed]

segni e sintomi[edit]

È causato da anomalie nel gene codificante per l’uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasi (UGT1A1). UGT1A1 catalizza normalmente la coniugazione di bilirubina e acido glucuronico all’interno degli epatociti. La bilirubina coniugata è più solubile in acqua ed è escreta nella bile.

Diagnosi[edit]

Tipo I[edit]

Questa è una malattia molto rara (stimata in 0,6-1,0 per milione di nati vivi) e consanguineità aumenta il rischio di questa condizione (possono essere presenti altre malattie rare). Eredità è autosomico recessivo.

L’ittero intenso compare nei primi giorni di vita e persiste in seguito. Il tipo 1 è caratterizzato da a siero bilirubina generalmente superiore a 345 μmol/L [20 mg/dL] (intervallo 310–755 μmol/L [18–44 mg/dL]) (mentre il intervallo di riferimento per la bilirubina totale è 2–14 μmol/L [0.1–0.8 mg/dL]).

No UDP glucuronosiltransferasi 1-A1 l’espressione può essere rilevata nel fegato fazzoletto di carta. Quindi, non c’è risposta al trattamento con fenobarbitale,[2] quali cause Induzione dell’enzima CYP450. La maggior parte dei pazienti (tipo IA) ha una mutazione in uno dei comuni esoni (da 2 a 5) e hanno difficoltà a coniugare diversi substrati aggiuntivi (diversi farmaci e xenobiotici). Una percentuale minore di pazienti (tipo IB) ha mutazioni limitato all’esone A1 specifico della bilirubina; il loro difetto di coniugazione è per lo più limitato alla bilirubina stessa.

Prima della disponibilità di fototerapiaquesti bambini sono morti kernittero (encefalopatia bilirubina) o sopravvissuto fino all’inizio dell’età adulta con evidente compromissione neurologica. Oggi la terapia include

  • trasfusioni di scambio nell’immediato periodo neonatale
  • 12 ore/giorno di fototerapia
  • eme ossigenasi inibitori per ridurre il peggioramento transitorio di iperbilirubinemia (sebbene l’effetto del farmaco diminuisca nel tempo)
  • orale calcio fosfato e carbonato per formare complessi con la bilirubina nell’intestino
  • trapianto di fegato prima dell’inizio del danno cerebrale e prima che la fototerapia diventi inefficace in età avanzata

Tipo II[edit]

I modelli di eredità di entrambi I tipi di sindrome di Crigler-Najjar I e II sono autosomica recessiva.[3]

Tuttavia, il tipo II differisce dal tipo I per diversi aspetti:

  • I livelli di bilirubina sono generalmente inferiori a 345 μmol/L [20 mg/dL] (intervallo 100–430 μmol/L [6–24 mg/dL]; quindi, a volte possono verificarsi sovrapposizioni) e alcuni casi vengono rilevati solo più tardi nella vita.
  • A causa della bilirubina sierica inferiore, il kernittero è raro nel tipo II.
  • Bile è pigmentato, invece che pallido nel tipo I o scuro come al solito, e i monoconiugati costituiscono la frazione più grande dei coniugati biliari.
  • UGT1A1 è presente a livelli ridotti ma rilevabili (tipicamente <10% del normale), a causa del singolo coppia di basi mutazioni.
  • Pertanto, il trattamento con fenobarbitale è efficace, generalmente con una diminuzione di almeno il 25% della bilirubina sierica. In effetti, questo può essere utilizzato, insieme a questi altri fattori, per differenziare il tipo I e II.

Diagnosi differenziale[edit]

Ittero neonatale può svilupparsi in presenza di sepsi, ipossia, ipoglicemia, ipotiroidismo, stenosi ipertrofica del piloro, galattosemia, fruttosemiaeccetera.

L’iperbilirubinemia di tipo non coniugato può essere causata da:

  • aumento della produzione
  • clearance ridotta

Nella sindrome di Crigler-Najjar e nella sindrome di Gilbert, routine test di funzionalità epatica sono normali, e epatico istologia di solito è anche normale. Nessuna prova per emolisi è visto. I casi indotti da farmaci in genere regrediscono dopo l’interruzione della sostanza. L’ittero fisiologico neonatale può raggiungere un picco di 85-170 μmol/l e scendere alle normali concentrazioni nell’adulto entro due settimane. La prematurità si traduce in livelli più alti.

Trattamento[edit]

La plasmaferesi e la fototerapia sono utilizzate per il trattamento. Il trapianto di fegato è curativo.[1]

Ricerca[edit]

Una società con sede a San Francisco chiamata Audentes Therapeutics sta attualmente studiando il trattamento della sindrome di Crigler-Najjar con uno dei loro prodotti per la terapia sostitutiva genica, AT342. Il successo preliminare è stato riscontrato nelle prime fasi di uno studio clinico di fase 1/2.[4]

Una bambina di 10 anni con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è stata curata con successo cellula epatica trapianto.[5]

L’omozigote Ratto Gunna cui manca l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT), è un modello animale per lo studio della sindrome di Crigler-Najjar. Dal momento che uno solo enzima funziona male, terapia genetica per Crigler-Najjar è un’opzione teorica che è allo studio.[6]

La condizione prende il nome John Fielding Crigler (1919 – 13 maggio 2018), pediatra americano e Victor Assad Najjar (1914–2002), pediatra libanese-americano.[7][8]

Riferimenti[edit]

  1. ^ un b RISERVATO, INSERM US14– TUTTI I DIRITTI. “Orphanet: Sindrome di Crigler Najjar”. www.orpha.net. Recuperato 2021-03-10.
  2. ^ Jansen PL (dicembre 1999). “Diagnosi e gestione della sindrome di Crigler-Najjar”. Giornale europeo di pediatria. 158 (Suppl 2): ​​S89–S94. doi:10.1007/PL00014330. PMID 10603107. S2CID 24242888.
  3. ^ Sindrome di Crigler Najjar. Organizzazione Nazionale per i Disturbi Rari (NORD). 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/.
  4. ^ “AT342 – Sindrome di Crigler-Najjar – Audentes Therapeutics”. www.audentestx.com. Recuperato 09-03-2019.
  5. ^ Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR, Warkentin PI, Dorko K, Sauter BV, Strom SC (maggio 1998). “Trattamento della sindrome di Crigler-Najjar di tipo I con trapianto di epatociti”. Il New England Journal of Medicine. 338 (20): 1422–1426. doi:10.1056/NEJM199805143382004. PMID 9580649.
  6. ^ Toietta G, Mane VP, Norona WS, Finegold MJ, Ng P, Mcdonagh AF, Beaudet AL, Lee B (marzo 2005). “Eliminazione permanente dell’iperbilirubinemia nel ratto Gunn con una singola iniezione di vettore adenovirale helper-dipendente”. Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d’America. 102 (11): 3930–5. Bibcode:2005PNAS..102.3930T. doi:10.1073/pnas.0500930102. PMC 554836. PMID 15753292.
  7. ^ Crigler JF Jr, Najjar VA (febbraio 1952). “Ittero familiare non emolitico congenito con kernittero; una nuova entità clinica”. Giornale americano delle malattie dei bambini. 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994. PMID 14884759.
  8. ^ synd/86 A Chi l’ha chiamato?

link esterno[edit]


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