Rimielinizzazione: cos’è, processo di propagazione delle cellule

La rimielinizzazione è il processo di propagazione delle cellule precursori degli oligodendrociti per formare oligodendrociti per creare nuove guaine mieliniche sugli assoni demielinizzati nel sistema nervoso centrale . Questo è un processo regolato naturalmente nel corpo e tende ad essere molto efficiente in un sistema nervoso centrale sano. Il processo crea una guaina mielinica più sottile del normale, ma aiuta a proteggere l’assone da ulteriori danni, dalla degenerazione generale, e dimostra di aumentare ancora una volta la conduttanza. I processi alla base della rimielinizzazione sono oggetto di indagine nella speranza di trovare cure per le malattie demielinizzanti, come la sclerosi multipla .

Funzione

La rimielinizzazione è attivata e regolata da una varietà di fattori che guida i siti della lesione che controllano la migrazione e la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti. La rimielinizzazione ha un aspetto diverso dalla mielinizzazione dello sviluppo nella struttura della mielina formata. Le ragioni di ciò non sono chiare, ma la corretta funzione dell’assone viene ripristinata a prescindere. Forse di maggior interesse sono i fattori di inibizione e promozione di questo processo fisiologico. Un modo in cui questo processo può essere tracciato è seguendo diverse sequenze di attivazione proteica che hanno mostrato quanto velocemente inizia la rimielinizzazione dopo l’infortunio (entro pochi giorni).

Caratteristiche degli assoni rimielinizzati

La prova più notevole che la rimielinizzazione ha avuto luogo su un assone è la sua sottile guaina mielinica creata da un oligodendrocita , anche se il motivo per cui la nuova guaina mielinica è più sottile rimane poco chiaro. Questo può essere quantificato nel rapporto g, il rapporto tra il diametro dell’assone stesso e il diametro esterno della fibra mielinizzata. Gli assoni rimielinizzati tendono ad avere valori più vicini a 1, indicando una guaina mielinica più sottile rispetto a quelli mielinizzati naturalmente. Le differenze del rapporto g sono meno evidenti sugli assoni più piccoli.

Un oligodendrocita attaccato alle sue numerose guaine mieliniche che avvolge gli assoni dei neuroni nel Sistema Nervoso Centrale

Guaine mieliniche nel SNC.

La mielina più sottile non solo ripristina la protezione dell’assone dalla degradazione, ma ripristina anche una velocità di conduzione più rapida . La velocità di conduzione, tuttavia, non è così forte come gli assoni mielinizzati naturalmente ei nodi di Ranvier tendono ad essere più ampi, il che si traduce in una minore copertura dell’assone da parte della mielina rispetto a ciò che è naturale.

Coinvolgimento dell’OPC

Le cellule precursori degli oligodendrociti , o OPC, sono le principali cellule responsabili della rimielinizzazione degli assoni demielinizzati. Ci sono due cambiamenti fisiologici che devono verificarsi negli OPC affinché si verifichi la rimielinizzazione. Una volta che viene inviato un segnale che è necessaria la rimielinizzazione, gli OPC migreranno prima verso l’assone danneggiato. Questo processo può essere segnalato o potenziato dalla microglia o dagli astrocitinel sito dell’assone danneggiato che stimola i percorsi OPC migratori Da lì le cellule devono differenziarsi dall’essere progenitrici per essere pre-oligodendrociti, quindi oligodendrociti premielinizzanti e infine oligodendrociti maturi. Questi oligodendrociti possono quindi avvolgere gli assoni danneggiati con nuove guaine mieliniche. Questo processo di differenziazione attraverso diverse fasi ha molti percorsi e fattori coinvolti e diretti necessari per il completamento di questo processo. È facile interrompere completamente la rimielinizzazione con il fallimento di una serie di percorsi.

Fattori di propagazione

Una delle difficoltà nello studio della rimielinizzazione è la varietà di fattori che svolgono un ruolo nel differenziare i progenitori degli oligodendrociti. Mentre alcuni fattori promuovono e altri inibiscono, tuttavia alcuni fattori noti per essere coinvolti non sono ancora sufficientemente compresi per sapere se promuovono, inibiscono o fanno entrambe le cose. Molti fattori sono poco conosciuti e soggetti a molti cambiamenti man mano che la ricerca viene svolta.

Citochine e chemochine

Le citochine mediano le risposte infiammatorie che promuovono la rimozione di agenti patogeni e detriti in modo da evitare ulteriori danni ai tessuti. Troppo può significare la morte cellulare, ma l’incapacità di propagare le citochine nella rimielinizzazione si traduce in una mancanza di rimozione dei detriti in un sito di assoni danneggiato; è stato dimostrato che questo accumulo di detriti di mielina e oligodendrociti inibisce la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti. Nello specifico, le citochine promuovono il TNFR2 e infine il TNF-alfa che svolge un ruolo chiave nella differenziazione delle OPC.

È stato anche dimostrato che le chemochine sono coinvolte nel guidare le cellule immunitarie ai siti delle lesioni degli assoni per facilitare l’infiammazione e l’eliminazione dei detriti, nonché possibilmente guidare la migrazione degli OPC ai siti delle lesioni. Quindi, le chemochine sono direttamente coinvolte sia nella migrazione che nella differenziazione delle OPC. Le chemochine specifiche coinvolte in ciascuno di questi due processi sono note: CXCL12 è correlato alla migrazione e la differenziazione è aumentata con un aumento di CXCR7 e una diminuzione di CXCR4. In alcune malattie demielinizzanti è stato dimostrato che CXCL12 è diminuito, probabilmente svolgendo un ruolo nel fallimento della demielinizzazione. C’è ancora molto da ricercare in questo campo, poiché alcune chemochine come CXCR2 svolgono un ruolo nell’infiammazione e nella riparazione, ma in modo sconosciuto su molte controversie.

Vie di segnalazione

È stato proposto che LINGO1 , un recettore cellulare, sia coinvolto nella regolazione della rimielinizzazione. Si pensa che inibisca non solo la rigenerazione degli assoni, ma regoli anche la maturazione degli oligodendrociti inibendo la differenziazione delle OPC. Gli studi sugli animali suggeriscono che quando un LINGO1 è inibito, la differenziazione delle OPC e quindi la rimielinizzazione possono essere promosse nei siti demielinizzati. È anche noto che l’espressione del gene LINGO1 attiva RhoA che può anche svolgere un ruolo nell’inibizione. L’accumulo di detriti di mielina potrebbe essere responsabile della promozione della segnalazione LINGO1 e dell’inibizione generale.

La via del recettore Notch-1 è un’altra via che inibisce la differenziazione delle OPC. Quando i ligandi Jagged1 e Delta, prodotti da assoni, neuroni e astrociti, vengono stimolati e si legano alla membrana, la maturazione degli oligodendrociti viene inibita. Questo percorso potrebbe anche facilitare la migrazione nonostante la sua inibizione della differenziazione. In alcuni esperimenti, l’alterazione del percorso in modo da aumentare la differenziazione ha causato una diminuzione della proliferazione di OPC. Potrebbero esserci altri ligandi che hanno effetti di promozione o inibizione quando sono attaccati al recettore Notch-1 .

È stato dimostrato che la via Wnt-β-Catelina inibisce anche la rimielinizzazione quando è disregolata nel corpo. È stato dimostrato che le malattie demielinizzanti causano questa disregolazione. Possibili geni coinvolti all’interno di questo percorso sono TCF4 e OLIG2 che sono entrambi espressi in quantità elevate nelle aree in cui la rimielinizzazione è fallita a causa di malattie demielinizzanti.

Fattori di trascrizione

L’espressione genica può essere il fattore più importante nella comprensione della rimielinizzazione e può essere la chiave per capire come trattare le malattie demielinizzanti. OLIG1 ha dimostrato di essere fondamentale nella mielinizzazione dello sviluppo e può anche essere importante nella rimielinizzazione. Anche OLIG2 e TRF4 hanno dimostrato di essere importanti soprattutto nella via Wnt-β-catenina, molto probabilmente nell’inibire la rimielinizzazione. NKX2-2 è un gene che codifica per una proteina che può aumentare il numero di OPC in piccole quantità, possibilmente lavorando con OLIG2 in qualche modo per differenziare gli OPC in oligodendrociti maturi. Man mano che più geni coinvolti nella rimielinizzazione vengono trovati e collegati in modo incrociato, si capirà di più sulla promozione e l’inibizione.

Recettore degli androgeni (AR) e testosterone

In un modello murino, è stato dimostrato che il testosterone, agendo attraverso il recettore degli androgeni (AR), è importante nella rimielinizzazione da parte degli oligodendrociti. Quegli stessi autori notano che l’AR si è evoluto da un gene duplicato in coincidenza con lo sviluppo della mielina nei vertebrati mascellari.

Altri fattori

È noto che con l’aumentare dell’età c’è una diminuzione dell’efficienza (sia la velocità che l’entità) della rimielinizzazione degli assoni demielinizzati. Ciò è probabilmente collegato alla downregulation di alcuni geni espressi con l’aumentare dell’età. La ricerca di questo è particolarmente importante con gli anziani la cui mielina e assoni sono più inclini a degenerare nel sistema nervoso centrale.

Le semaforine di classe 3 (SEMA3), originariamente identificate come molecole di guida degli assoni , svolgono un ruolo nella rimielinizzazione. Ad esempio, i SEMA3 modulano il reclutamento di cellule precursori degli oligodendrociti e la loro differenziazione in oligodendrociti. Inoltre, SEMA3a è noto per respingere le cellule di Schwann .

I fattori di crescita sono polipeptidi attivi che controllano la differenziazione e la crescita biologica nelle cellule reattive. Hanno dimostrato di avere un ruolo di primo piano. A causa dell’ampia varietà di questi fattori è difficile studiarli in modo specifico, ma la comprensione può essere grande nel trattamento delle malattie demielinizzanti. Alcuni dei fattori oggetto di ricerca sono EGF (che è noto per migliorare la mielinizzazione), IGF-1 , PDGF e FGF

I recettori Toll-Like sono anche coinvolti nella rimielinizzazione, molto probabilmente inibendo la rimielinizzazione e la differenziazione delle OPC. Esistono vari tipi di questi recettori, ma la maggior parte di essi tende ad aumentare, specialmente negli stadi cronici delle malattie demielinizzanti, suggerendo che potrebbero essere coinvolti nel fallimento della rimielinizzazione.

Il microRNA non è ben compreso, ma può svolgere un ruolo minore o maggiore nella rimielinizzazione. Il microRNA può avere un ruolo nella riduzione del CD47 che promuove la fagocitosi della mielina. È stato dimostrato che alcuni microRNA promuovono la differenziazione delle OPC mediante il loro coinvolgimento e il mantenimento dei geni che mantengono le OPC indifferenziate.

Trattamento delle malattie

Comprendere completamente i fattori di inibizione e promozione delle OPC sembra essere la chiave per combattere le malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla che causano il fallimento della rimielinizzazione. Non solo i fattori di inibizione vengono esaminati come modi per fermare il fallimento della rimielinizzazione, ma vengono esaminati i fattori di promozione per facilitare la rimielinizzazione di fronte a processi inibiti. La ricerca sulle cellule staminali è in corso anche per vedere come differenziare le cellule staminali neurali in oligodendrociti maturi che si attiveranno nei siti demielinizzati. Osservare i fattori noti della mielinizzazione dello sviluppo può anche tradursi bene nella promozione della rimielinizzazione.

Sclerosi multipla

La sclerosi multipla , o SM, è la più importante delle malattie demielinizzanti, che colpisce in media almeno 30 persone su 100.000 in tutto il mondo. Il rapporto è molto più alto di quello di certe aree del mondo. Mentre le prime fasi della sclerosi multipla sono meno distinguibili, le fasi croniche possono ridurre notevolmente la qualità della vita di un individuo limitando la funzione motoria. La malattia demielinizzante attacca la mielina degli assoni nel sistema nervoso centrale attraverso difetti autoimmuni . Mentre la rimielinizzazione è molto efficiente nelle prime fasi della sclerosi multipla, provoca il fallimento della rimielinizzazione nelle fasi più croniche. Poiché gli assoni vengono lasciati nudi, senza mielina, la loro velocità di conduzione diminuisce a causa della mancanza di aumento del potenziale tra i Nodi di Ranvier. Non solo la conduzione diminuisce, ma è anche molto più probabile che un assone nudo si degradi completamente, con conseguente perdita completa della funzione per alcune funzioni motorie. La perdita di assoni a causa della mancanza di protezione è ciò che rende la SM così debilitante. La degradazione è considerata peggiore degli effetti della demielinizzazione. Una volta che un assone è degenerato, non può rigenerarsi come la mielina, rendendo così molto più importante la ricerca per promuovere la rimielinizzazione. La SM è più grave in alcune persone rispetto ad altre, molto probabilmente a causa della loro genetica familiare e del modo in cui i geni sono espressi al loro interno. La causa generale della sclerosi multipla stessa è completamente sconosciuta. L’alterazione di importanti percorsi nella differenziazione OPC come Notch-1, Wnt e LINGO1 potrebbe rivelarsi un possibile trattamento per questa malattia. L’uso di anticorpi per arrestare o promuovere alcune parti di questi percorsi potrebbe essere una possibile terapia per aiutare ad aumentare la differenziazione delle OPC. Man mano che i percorsi sono meglio compresi, diverse parti dei percorsi possono essere individuate come possibili aree terapeutiche per promuovere la rimielinizzazione.

I risultati del CCMR-One , uno studio clinico sugli effetti del bexarotene su pazienti con sclerosi multipla gestito dall’Università di Cambridge, hanno dimostrato che il farmaco può causare la rimielinizzazione, ma non porterà all’uso del farmaco come terapia, a causa al suo profilo di rischio.

Ricerca futura

Ancora non si capisce molto riguardo alla rimielinizzazione. Nuovi percorsi vengono scoperti costantemente nelle aree della regolazione genica, dell’uso di anticorpi come antagonisti e della promozione della differenziazione delle cellule staminali. Ci sono molti fattori di regolazione, come Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 e Sox6, che non sono molto ben compresi nel loro ruolo che potrebbe essere la chiave per lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie demielinizzanti. Una delle maggiori difficoltà nello studio delle malattie demielinizzanti e quindi della rimielinizzazione è che avviene nel sistema nervoso centrale. Lo studio più approfondito della rimielinizzazione comporterebbe esperimenti e osservazioni non etici e invasivi sul cervello umano e sul midollo spinale. Per questo motivo, gli scienziati si limitano a studiare i pazienti con malattie demilinizzanti dopo la loro morte. È quasi impossibile discernere cosa sia successo esattamente attraverso il progresso della persona malata perché la maggior parte delle persone muore negli stadi cronici della loro malattia demielinizzante. L’altro metodo per studiare le malattie demielinizzanti è l’utilizzo di animali. In particolare, ratti e topi sono comunemente usati per studiare la rimielinizzazione. I modelli più comunemente impiegati si basano su tossine utilizzate per generare demielinizzazione focale o generalizzata nel sistema nervoso centrale. A differenza dei modelli animali che imitano la SM, come ad esempio I modelli più comunemente impiegati si basano su tossine utilizzate per generare demielinizzazione focale o generalizzata nel sistema nervoso centrale. A differenza dei modelli animali che imitano la SM, come ad esempio I modelli più comunemente impiegati si basano su tossine utilizzate per generare demielinizzazione focale o generalizzata nel sistema nervoso centrale. A differenza dei modelli animali che imitano la SM, come ad esempioL’encefalomielite autoimmune sperimentale , o EAE, i modelli di tossina consentono una demielinizzazione controllata con precisione. L’EAE è indotto dalla sensibilizzazione immunologica degli animali ai componenti della mielina. Sebbene EAE non sia uguale a MS, riproduce un ambiente simile e molti degli stessi effetti.


https://en.wikipedia.org/wiki/Remyelination

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