Plasticità sinaptica: cos’è, rafforzarsi o indebolirsi nel tempo

Nelle neuroscienze la plasticità sinaptica è la capacità delle sinapsi di rafforzarsi o indebolirsi nel tempo, in risposta all’aumento o alla formazione della loro attività. Poiché si ipotizza che i ricordi siano rappresentati da circuiti neurali ampiamente interconnessi nel cervello , la plasticità sinaptica è uno degli importanti fondamenti neurochimici dell’apprendimento e della memoria vedi la teoria di Hebbian ).

Il cambiamento plastico deriva spesso dall’alterazione del numero di recettori dei neurotrasmettitori situati su una sinapsi. Esistono diversi meccanismi sottostanti che cooperano per raggiungere la plasticità sinaptica, compresi i cambiamenti nella quantità di neurotrasmettitori rilasciati in una sinapsi ei cambiamenti nell’efficacia con cui le cellule rispondono a quei neurotrasmettitori. È stato scoperto che la plasticità sinaptica nelle sinapsi sia eccitatorie che inibitorie dipende dal rilascio di calcio postsinaptico .

Scoperte storiche

Nel 1973, Terje Lømo e Tim Bliss descrissero per la prima volta il fenomeno ora ampiamente studiato del potenziamento a lungo termine (LTP) in una pubblicazione sul Journal of Physiology . L’esperimento descritto è stato condotto sulla sinapsi tra il percorso perforante e il giro dentato nell’ippocampodi conigli anestetizzati. Sono stati in grado di mostrare un’esplosione di stimolo tetanico (100 Hz) sulle fibre del percorso perforante che ha portato a un aumento drammatico e duraturo nella risposta post-sinaptica delle cellule su cui queste fibre fanno sinapsi nel giro dentato. Nello stesso anno, la coppia ha pubblicato dati molto simili registrati da conigli svegli. Questa scoperta è stata di particolare interesse a causa del ruolo proposto dell’ippocampo in alcune forme di memoria.

Meccanismi biochimici

Due meccanismi molecolari per la plasticità sinaptica coinvolgono i recettori del glutammato NMDA e AMPA . L’apertura dei canali NMDA (che si riferisce al livello di depolarizzazione cellulare ) porta ad un aumento della concentrazione post-sinaptica di Ca 2+ e questo è stato collegato al potenziamento a lungo termine, LTP (così come all’attivazione della protein chinasi ); una forte depolarizzazione della cellula post-sinaptica sposta completamente gli ioni magnesio che bloccano i canali ionici NMDA e consente agli ioni calcio di entrare in una cellula, probabilmente causando LTP, mentre una depolarizzazione più debole sposta solo parzialmente gli ioni Mg 2+ , con conseguente minore Ca 2+entrando nel neurone post-sinaptico e abbassando le concentrazioni intracellulari di Ca 2+ (che attivano le fosfatasi proteiche e inducono depressione a lungo termine , LTD).

Queste protein chinasi attivate servono a fosforilare i recettori eccitatori post-sinaptici (ad esempio i recettori AMPA ), migliorando la conduzione cationica e quindi potenziando la sinapsi. Inoltre, questi segnali reclutano ulteriori recettori nella membrana post-sinaptica, stimolando la produzione di un tipo di recettore modificato, facilitando così un afflusso di calcio. Questo a sua volta aumenta l’eccitazione post-sinaptica da un dato stimolo presinaptico. Questo processo può essere invertito tramite l’attività delle fosfatasi proteiche, che agiscono per defosforilare questi canali cationici.

Il secondo meccanismo dipende da una seconda cascata di messaggeri che regola la trascrizione genica e i cambiamenti nei livelli di proteine ​​chiave nelle sinapsi pommel come CaMKII e PKAII. L’attivazione della via del secondo messaggero porta ad un aumento dei livelli di CaMKII e PKAII all’interno della spina dendritica . Queste chinasi proteiche sono state collegate alla crescita del volume della colonna vertebrale dendritica e ai processi LTP come l’aggiunta di recettori AMPA alla membrana plasmaticae fosforilazione dei canali ionici per una maggiore permeabilità. La localizzazione o compartimentazione delle proteine ​​attivate avviene in presenza del loro dato stimolo che crea effetti locali nella spina dendritica. L’afflusso di calcio dai recettori NMDA è necessario per l’attivazione di CaMKII. Questa attivazione è localizzata alle spine con stimolazione focale ed è inattivata prima di diffondersi alle spine adiacenti o all’albero, indicando un importante meccanismo di LTP in quanto particolari cambiamenti nell’attivazione proteica possono essere localizzati o compartimentati per migliorare la reattività delle singole spine dendritiche. Le singole spine dendritiche sono in grado di formare risposte uniche alle cellule presinaptiche. Questo secondo meccanismo può essere attivato dalla fosforilazione proteicama richiede più tempo e dura più a lungo, fornendo il meccanismo per l’archiviazione della memoria di lunga durata. La durata dell’LTP può essere regolata dalla rottura di questi secondi messaggeri . La fosfodiesterasi , ad esempio, scompone il messaggero secondario cAMP , che è stato implicato nell’aumento della sintesi del recettore AMPA nel neurone post-sinaptico.

Cambiamenti duraturi nell’efficacia delle connessioni sinaptiche ( potenziamento a lungo termine o LTP) tra due neuroni possono comportare la creazione e la rottura dei contatti sinaptici. Geni come l’attivina ß-A, che codifica per una subunità dell’attivina A , sono up-regolati durante la fase iniziale di LTP. La molecola di attivina modula la dinamica dell’actina nelle spine dendritiche attraverso la via MAP-chinasi . Modificando la struttura citoscheletrica F-actina delle spine dendritiche, i colli della colonna vertebrale vengono allungati producendo un maggiore isolamento elettrico. Il risultato finale è il mantenimento a lungo termine di LTP.

Il numero di canali ionici sulla membrana post-sinaptica influisce sulla forza della sinapsi. La ricerca suggerisce che la densità dei recettori sulle membrane post-sinaptiche cambia, influenzando l’eccitabilità del neurone in risposta agli stimoli. In un processo dinamico che viene mantenuto in equilibrio, il recettore N-metil D-aspartato (recettore NMDA) e i recettori AMPA vengono aggiunti alla membrana mediante esocitosi e rimossi mediante endocitosi . Questi processi, e per estensione il numero di recettori sulla membrana, possono essere alterati dall’attività sinaptica. Gli esperimenti hanno dimostrato che i recettori AMPA vengono consegnati alla sinapsi attraverso la fusione della membrana vescicolarecon la membrana postsinaptica tramite la protein chinasi CaMKII, che viene attivata dall’afflusso di calcio attraverso i recettori NMDA. CaMKII migliora anche la conduttanza ionica AMPA attraverso la fosforilazione. Quando c’è l’attivazione del recettore NMDA ad alta frequenza, c’è un aumento nell’espressione di una proteina PSD-95 che aumenta la capacità sinaptica per i recettori AMPA. Questo è ciò che porta a un aumento a lungo termine dei recettori AMPA e quindi della forza sinaptica e della plasticità.

Se la forza di una sinapsi è solo rafforzata dalla stimolazione o indebolita dalla sua mancanza, si svilupperà un ciclo di feedback positivo , che fa sì che alcune cellule non si attivino mai e altre si attivino troppo. Ma esistono anche due forme regolatrici di plasticità, chiamate scaling e metaplasticità , per fornire un feedback negativo . Il ridimensionamento sinaptico è un meccanismo primario mediante il quale un neurone è in grado di stabilizzare la velocità di attivazione verso l’alto o verso il basso.

Il ridimensionamento sinaptico serve a mantenere i punti di forza delle sinapsi l’uno rispetto all’altro, abbassando le ampiezze dei piccoli potenziali eccitatori postsinaptici in risposta all’eccitazione continua e aumentandoli dopo un blocco o un’inibizione prolungati. Questo effetto si verifica gradualmente nel corso di ore o giorni, modificando il numero di recettori NMDA nella sinapsi (Pérez-Otaño e Ehlers, 2005). La metaplasticità varia il livello di soglia al quale si verifica la plasticità, consentendo risposte integrate all’attività sinaptica distanziate nel tempo e prevenendo stati saturi di LTP e LTD. Poiché LTP e LTD ( depressione a lungo termine ) si basano sull’afflusso di Ca2+attraverso i canali NMDA, la metaplasticità può essere dovuta a cambiamenti nei recettori NMDA, alterazione del buffering del calcio, stati alterati di chinasi o fosfatasi e un adescamento del meccanismo di sintesi proteica. Il ridimensionamento sinaptico è un meccanismo primario mediante il quale un neurone deve essere selettivo rispetto ai suoi diversi input. I circuiti neuronali influenzati da LTP/LTD e modificati dal ridimensionamento e dalla metaplasticità portano allo sviluppo e alla regolazione del circuito neurale riverberante in modo hebbiano che si manifesta come memoria, mentre i cambiamenti nei circuiti neurali, che iniziano a livello della sinapsi, sono un parte integrante della capacità di apprendimento di un organismo.

C’è anche un elemento di specificità delle interazioni biochimiche per creare plasticità sinaptica, vale a dire l’importanza della posizione. I processi si verificano nei microdomini – come l’ esocitosi dei recettori AMPA è regolata spazialmente dal t-SNARE STX4 . La specificità è anche un aspetto importante della segnalazione CAMKII che coinvolge il calcio nel nanodominio. Il gradiente spaziale di PKA tra spine dendritiche e alberi è importante anche per la forza e la regolazione della plasticità sinaptica. È importante ricordare che i meccanismi biochimici che alterano la plasticità sinaptica avvengono a livello delle singole sinapsi di un neurone. Poiché i meccanismi biochimici sono confinati a questi “microdomini”, la plasticità sinaptica risultante influenza solo la specifica sinapsi in cui ha avuto luogo.

Meccanismi teorici

Un modello bidirezionale, che descrive sia LTP che LTD, della plasticità sinaptica si è rivelato necessario per una serie di diversi meccanismi di apprendimento nelle neuroscienze computazionali , nelle reti neurali e nella biofisica . Tre ipotesi principali per la natura molecolare di questa plasticità sono state ben studiate e nessuna deve essere il meccanismo esclusivo:

  1. Variazione della probabilità di rilascio di glutammato.
  2. Inserimento o rimozione di recettori AMPA post-sinaptici.
  3. Fosforilazione e defosforilazione che inducono un cambiamento nella conduttanza del recettore AMPA.

Di queste, le ultime due ipotesi sono state recentemente esaminate matematicamente per avere identiche dinamiche dipendenti dal calcio che forniscono una forte evidenza teorica per un modello di plasticità basato sul calcio, che in un modello lineare in cui è conservato il numero totale di recettori appare come

{\displaystyle {\frac {dW_{i}(t)}{dt}}={\frac {1}{\tau ([Ca^{2+}]_{i})}}\left(\Omega ([Ca^{2+}]_{i})-W_{i}\destra),}

dove

  • {\displaystyle W_{i}}è il peso sinaptico del{\displaystyle i}esimo assone di ingresso,
  • {\displaystyle [Ca^{2+}]}è la concentrazione di calcio,
  • {\displaystyle \tau}è una costante di tempo dipendente dai tassi di inserimento e rimozione dei recettori dei neurotrasmettitori, da cui dipende{\displaystyle [Ca^{2+}]}, e
  • {\displaystyle \Omega =\beta A_{m}^{\rm {fp}}}è anche una funzione della concentrazione di calcio che dipende linearmente dal numero di recettori sulla membrana del neurone in un punto fisso.

Tutti e due{\ Displaystyle \ Omega}e{\displaystyle \tau}sono trovati sperimentalmente e concordano sui risultati di entrambe le ipotesi. Il modello apporta importanti semplificazioni che lo rendono inadatto a reali previsioni sperimentali, ma fornisce una base significativa per l’ipotesi di una dipendenza dalla plasticità sinaptica basata sul calcio.

Plasticità a breve termine

La plasticità sinaptica a breve termine agisce su una scala temporale da decine di millisecondi a pochi minuti a differenza della plasticità a lungo termine, che dura da minuti a ore. La plasticità a breve termine può rafforzare o indebolire una sinapsi.

Potenziamento sinaptico

Il potenziamento sinaptico a breve termine deriva da una maggiore probabilità che i terminali sinaptici rilascino trasmettitori in risposta ai potenziali d’azione presinaptici. Le sinapsi si rafforzeranno per un breve periodo a causa di un aumento della quantità di trasmettitore impacchettato rilasciato in risposta a ciascun potenziale d’azione. A seconda delle scale temporali su cui agisce, il potenziamento sinaptico è classificato come facilitazione neurale , potenziamento sinaptico o potenziamento post-tetanico .

Depressione sinaptica

L’affaticamento o la depressione sinaptica è solitamente attribuita all’esaurimento delle vescicole facilmente rilasciabili. La depressione può anche derivare da processi post-sinaptici e dall’attivazione di feedback dei recettori presinaptici. si pensa che la depressione eterosinaptica sia collegata al rilascio di adenosina trifosfato (ATP) dagli astrociti .

Plasticità a lungo termine

La depressione a lungo termine (LTD) e il potenziamento a lungo termine (LTP) sono due forme di plasticità a lungo termine, che durano minuti o più, che si verificano nelle sinapsi eccitatorie. LTD e LTP dipendenti da NMDA sono stati ampiamente studiati e si è scoperto che richiedono il legame di glutammato e glicina o D-serina per l’attivazione dei recettori NMDA. Si è scoperto che il punto di svolta per la modifica sinaptica di una sinapsi è esso stesso modificabile, a seconda della storia della sinapsi. Recentemente, sono stati fatti numerosi tentativi per offrire un modello completo che potesse spiegare la maggior parte delle forme di plasticità sinaptica.

Depressione a lungo termine

Una breve attivazione di un percorso eccitatorio può produrre quella che è nota come depressione a lungo termine (LTD) della trasmissione sinaptica in molte aree del cervello. La LTD è indotta da un livello minimo di depolarizzazione postsinaptica e da un aumento simultaneo della concentrazione di calcio intracellulare nel neurone postsinaptico. La LTD può essere avviata a sinapsi inattive se la concentrazione di calcio viene aumentata al livello minimo richiesto dall’attivazione eterosinaptica o se la concentrazione extracellulare viene aumentata. Queste condizioni alternative in grado di causare LTD differiscono dalla regola di Hebb e dipendono invece da modificazioni dell’attività sinaptica. Rilascio di D-serina da parte degli astrocitiè stato scoperto che porta a una significativa riduzione di LTD nell’ippocampo. La LTD dipendente dall’attività è stata studiata nel 2011 per le sinapsi elettriche (modifica dell’efficacia delle giunzioni Gap attraverso la loro attività). Nel cervello, il cervelletto è una delle strutture in cui la LTD è una forma di neuroplasticità.

Potenziamento a lungo termine

Il potenziamento a lungo termine, comunemente indicato come LTP, è un aumento della risposta sinaptica a seguito di impulsi potenzianti di stimoli elettrici che si mantengono a un livello superiore alla risposta di base per ore o più. LTP coinvolge le interazioni tra i neuroni postsinaptici e gli input presinaptici specifici che formano un’associazione sinaptica ed è specifico per la via stimolata della trasmissione sinaptica. La stabilizzazione a lungo termine dei cambiamenti sinaptici è determinata da un parallelo aumento delle strutture pre e postsinaptiche come il bouton assonale , la spina dendritica e la densità postsinaptica . A livello molecolare, un aumento delle proteine ​​dell’impalcatura postsinaptica PSD-95 e Homer1cha dimostrato di correlare con la stabilizzazione dell’allargamento sinaptico.

È stato riscontrato che la modifica della copertura degli astrociti nelle sinapsi nell’ippocampo risulta dall’induzione di LTP , che è stata trovata essere collegata al rilascio di D-serina , ossido nitrico e chemochina , s100B da parte degli astrociti. LTP è anche un modello per studiare le basi sinaptiche della plasticità hebbiana. Le condizioni di induzione assomigliano a quelle descritte per l’inizio della depressione a lungo termine (LTD), ma per raggiungere l’LTP sono necessari una depolarizzazione più forte e un aumento maggiore di calcio. Esperimenti eseguiti stimolando una serie di singole spine dendritiche, hanno dimostrato che la cooperatività sinaptica di appena due spine dendritiche adiacenti impedisce LTD, consentendo solo LTP.

Forza sinaptica

La modifica della forza sinaptica è indicata come plasticità funzionale. I cambiamenti nella forza sinaptica coinvolgono meccanismi distinti di particolari tipi di cellule gliali , il tipo più studiato è quello degli astrociti .

Uso computazionale della plasticità

Ogni tipo di plasticità sinaptica ha usi computazionali diversi. È stato dimostrato che la facilitazione a breve termine funge sia da memoria di lavoro che da input di mappatura per la lettura, depressione a breve termine per rimuovere l’autocorrelazione. Il potenziamento a lungo termine viene utilizzato per l’archiviazione della memoria spaziale mentre la depressione a lungo termine rispettivamente per entrambe le caratteristiche dello spazio di codifica, l’indebolimento selettivo delle sinapsi e la cancellazione di vecchie tracce di memoria. La plasticità dipendente dal tempismo del picco in avanti viene utilizzata per la correlazione temporale a lungo raggio, la codifica temporale e la codifica spaziotemporale. La plasticità dipendente dalla tempistica dei picchi invertita funge da filtro sensoriale.


https://en.wikipedia.org/wiki/Synaptic_plasticity

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