Neuroprotezione: cos’è, conservazione relativa della struttura

La neuroprotezione si riferisce alla conservazione relativa della struttura e/o della funzione neuronale.Nel caso di un insulto in corso (un insulto neurodegenerativo) la relativa conservazione dell’integrità neuronale implica una riduzione del tasso di perdita neuronale nel tempo, che può essere espressa come equazione differenziale. È un’opzione terapeutica ampiamente esplorata per molti disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) tra cui malattie neurodegenerative, ictus , lesioni cerebrali traumatiche , lesioni del midollo spinale e gestione acuta del consumo di neurotossine (ad esempio metanfetamine overdose). La neuroprotezione mira a prevenire o rallentare la progressione della malattia e le lesioni secondarie arrestando o almeno rallentando la perdita di neuroniNonostante le differenze nei sintomi o nelle lesioni associate ai disturbi del SNC , molti dei meccanismi alla base della neurodegenerazione sono gli stessi. Meccanismi comuni di danno neuronale evidenziano del rilascio di ossigeno e glucosio al cervello, insufficienza energetica, aumento dei livelli di stress ossidativo , disfunzione mitocondriale, eccitotossicità , alterazioni infiammatorie, accumulo di ferro e aggregazione proteica. Di questi meccanismi, i trattamenti neuroprotettivi spesso contengono di mira lo stress ossidativo e l’eccitotossicità, entrambi altamente associati ai disturbi del sistema nervoso centrale.Non solo lo stress ossidativo e l’eccitotossicità possono innescare la morte delle cellule neuronali, ma quando combinati hanno effetti sinergici che causano un degrado ancora maggiore che da soli. Limitare l’eccitotossicità e lo stress ossidativo è un aspetto molto importante della neuroprotezione. I comuni trattamenti neuroprotettivi sono gli antagonisti del glutammato e gliantiossidanti , che mirano a limitare rispettivamente l’eccitotossicità e lo stress ossidativo.

Eccitotossicità

L’eccitotossicità del glutammato è uno dei meccanismi più importanti noti per innescare la morte cellulare nei disturbi del sistema nervoso centrale . La sovraeccitazione dei recettori del glutammato , in particolare dei recettori NMDA , consente un aumento dell’afflusso di ioni calcio (Ca 2+ ) a causa della mancanza di specificità nel canale ionico aperto al legame del glutammato. Man mano che il Ca 2+ si accumula nel neurone, i livelli tampone del sequestro mitocondriale di Ca 2+ vengono superati, il che ha conseguenze importanti per il neurone. Perché Ca 2+è un messaggero secondario e regola un gran numero di processi a valle, l’accumulo di Ca 2+ provoca una regolazione impropria di questi processi, portando infine alla morte cellulare. Si ritiene inoltre che il Ca 2+ scateni la neuroinfiammazione, un componente chiave in tutti i disturbi del SNC.

Antagonisti del glutammato

Gli antagonisti del glutammato sono il trattamento principale utilizzato per prevenire o aiutare a controllare l’eccitotossicità nei disturbi del SNC. L’obiettivo di questi antagonisti è di inibire il legame del glutammato ai recettori NMDA in modo tale da evitare l’accumulo di Ca 2+ e quindi l’eccitotossicità. L’uso di antagonisti del glutammato presenta un enorme ostacolo in quanto il trattamento deve superare la selettività in modo tale che il legame sia inibito solo quando è presente eccitotossicità. Un certo numero di antagonisti del glutammato sono stati esplorati come opzioni nei disturbi del sistema nervoso centrale, ma molti risultano privi di efficacia o hanno effetti collaterali intollerabili. Gli antagonisti del glutammato sono un argomento caldo di ricerca. Di seguito sono riportati alcuni dei trattamenti che hanno risultati promettenti per il futuro:

  • Estrogeno: il 17β-estradiolo aiuta a regolare l’eccitotossicità inibendo i recettori NMDA e altri recettori del glutammato.
  • Ginsenoside Rd: i risultati dello studio mostrano che il ginsenoside rd attenua l’eccitotossicità del glutammato. È importante sottolineare che gli studi clinici per il farmaco nei pazienti con ictus ischemico dimostrano che è efficace e non invasivo.
  • Progesterone : la somministrazione di progesterone è ben nota per aiutare nella prevenzione di lesioni secondarie in pazienti con lesioni cerebrali traumatiche e ictus.
  • Simvastatina : è stato dimostrato che la somministrazione in modelli di malattia di Parkinson ha effetti neuroprotettivi pronunciati, inclusi effetti antinfiammatori dovuti alla modulazione del recettore NMDA.
  • Memantina : in quanto antagonista NMDA a bassa affinità non competitivo, la memantina inibisce l’eccitotossicità indotta da NMDA pur conservando un certo grado di segnalazione NMDA.
  • Il riluzolo è un farmaco antiglutamatergico utilizzato per rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica.

Lo stress ossidativo

L’aumento dei livelli di stress ossidativo può essere causato in parte dalla neuroinfiammazione, che è una parte altamente riconosciuta dell’ischemia cerebrale e da molte malattie neurodegenerative tra cui il morbo di Parkinson , il morbo di Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica. Gli aumentati livelli di stress ossidativo sono ampiamente presi di mira nei trattamenti neuroprotettivi a causa del loro ruolo nel causare l’apoptosi dei neuroni. Lo stress ossidativo può causare direttamente la morte delle cellule neuronali o può innescare una cascata di eventi che portano a misfolding proteico, malfunzionamento del proteasoma, disfunzione mitocondriale o attivazione delle cellule gliali. Se uno di questi eventi viene attivato, si verifica un’ulteriore neurodegradazione poiché ciascuno di questi eventi provoca l’apoptosi delle cellule neuronali. Diminuendo lo stress ossidativo attraverso trattamenti neuroprotettivi, è possibile inibire un’ulteriore neurodegradazione.

Antiossidanti

Gli antiossidanti sono il trattamento principale utilizzato per controllare i livelli di stress ossidativo. Gli antiossidanti lavorano per eliminare le specie reattive dell’ossigeno , che sono la causa principale della neurodegradazione. L’efficacia degli antiossidanti nel prevenire un’ulteriore neurodegradazione non dipende solo dalla malattia, ma può anche dipendere dal sesso, dall’etnia e dall’età. Di seguito sono elencati gli antiossidanti comuni che si sono dimostrati efficaci nel ridurre lo stress ossidativo in almeno una malattia neurodegenerativa:

  • Acetilcisteina : prende di mira una vasta gamma di fattori pertinenti alla fisiopatologia di molteplici disturbi neuropsichiatrici tra cui la trasmissione glutamatergica, il glutatione antiossidante, le neurotrofine, l’apoptosi, la funzione mitocondriale e le vie infiammatorie.
  • Crocina : Derivata dallo zafferano , la crocina ha dimostrato di essere un potente antiossidante neuronale .
  • Estrogeno: 17α-estradiolo e 17β-estradiolo hanno dimostrato di essere efficaci come antiossidanti. Il potenziale di questi farmaci è enorme. Il 17α-estradiolo è lo stereoisomero non estrogenico del 17β-estradiolo. L’efficacia del 17α-estradiolo è importante perché dimostra che il meccanismo è dipendente dalla presenza del gruppo ossidrile specifico, ma indipendente dall’attivazione dei recettori degli estrogeni. Ciò significa che è possibile sviluppare più antiossidanti con catene laterali voluminose in modo che non si leghino al recettore ma possiedano comunque le proprietà antiossidanti.
  • Olio di pesce : contiene acidi grassi polinsaturi n-3 noti per compensare lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale. Ha un alto potenziale per essere neuroprotettivo e sono in corso molti studi per esaminare gli effetti nelle malattie neurodegenerative
  • Minociclina : la minociclina è un composto tetraciclico semisintetico in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. È noto per essere un potente antiossidante e ha ampie proprietà antinfiammatorie. È stato dimostrato che la minocilina ha attività neuroprotettiva nel sistema nervoso centrale per la malattia di Huntington, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e la SLA.
  • PQQ : Pyrroloquinoline chinone (PQQ) come antiossidante ha molteplici modalità di neuroprotezione.
  • Resveratrolo : il resveratrolo previene lo stress ossidativo attenuando la citotossicità indotta dal perossido di idrogeno e l’accumulo intracellulare di ROS. È stato dimostrato che esercita effetti protettivi in ​​molteplici disturbi neurologici tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi multipla e la SLA, nonché nell’ischemia cerebrale.
  • Vinpocetina : la vinpocetina esercita effetti neuroprotettivi nell’ischemia del cervello attraverso azioni sui canali cationici, sui recettori del glutammato e su altri percorsi. Il calo di dopamina prodotto dalla vinpocetina può contribuire alla sua azione protettiva dal danno ossidativo, in particolare nelle strutture ricche di dopamina. La vinpocetina come agente antinfiammatorio unico può essere utile per il trattamento delle malattie neuroinfiammatorie. Aumenta il flusso sanguigno cerebrale e l’ossigenazione.
  • THC : Delta 9-tetraidrocannabinolo esercita effetti neuroprotettivi e antiossidanti inibendo la neurotossicità NMDA nelle colture neuronali esposte a livelli tossici del neurotrasmettitore glutammato.
  • Vitamina E : la vitamina E ha avuto risposte diverse come antiossidante a seconda della malattia neurodegenerativa che viene trattata. È più efficace nella malattia di Alzheimer e ha dimostrato di avere effetti di neuroprotezione discutibili durante il trattamento della SLA. Una meta-analisi che ha coinvolto 135.967 partecipanti ha mostrato che esiste una relazione significativa tra il dosaggio di vitamina E e la mortalità per tutte le cause, con dosaggi pari o superiori a 400 UI al giorno che mostrano un aumento della mortalità per tutte le cause. Tuttavia, vi è una diminuzione della mortalità per tutte le cause a dosi più basse, con un ottimale di 150 UI al giorno. La vitamina E è inefficace per la neuroprotezione nella malattia di Parkinson.

Stimolanti

Gli stimolanti del recettore NMDA possono portare all’eccitotossicità del glutammato e del calcio e alla neuroinfiammazione . Alcuni altri stimolanti, in dosi appropriate, possono tuttavia essere neuroprotettivi.

  • Selegilina : è stato dimostrato che rallenta la progressione precoce del morbo di Parkinson e ritarda l’insorgenza della disabilità in media di nove mesi.
  • Nicotina : è stato dimostrato che ritarda l’insorgenza del morbo di Parkinson in studi condotti su scimmie e esseri umani.
  • Caffeina : è protettivo contro il morbo di Parkinson. La caffeina induce la sintesi neuronale del glutatione promuovendo l’assorbimento della cisteina, portando alla neuroprotezione.

Neuroprotettori (cerebroprotettori) per ictus ischemico acuto

Quando vengono applicati per proteggere il cervello dagli effetti dell’ictus ischemico acuto , i neuroprotettori sono spesso chiamati cerebroprotettori . Oltre 150 farmaci sono stati testati in studi clinici, portando all’approvazione normativa dell’attivatore tissutale del plasminogeno in diversi paesi e all’approvazione dell’edaravone in Giappone.

Altri trattamenti neuroprotettivi

Esistono più opzioni di trattamento neuroprotettivo che mirano a diversi meccanismi di neurodegradazione. Sono in corso ricerche continue nel tentativo di trovare un metodo efficace per prevenire l’insorgenza o la progressione di malattie neurodegenerative o lesioni secondarie. Questi includono:

  • Inibitori della caspasi : sono utilizzati e studiati principalmente per i loro effetti antiapoptotici .
  • Fattori trofici : si sta esplorando l’uso di fattori trofici per la neuroprotezione nei disturbi del sistema nervoso centrale, in particolare nella SLA. I fattori trofici potenzialmente neuroprotettivi includono CNTF , IGF-1 , VEGF e BDNF
  • Ipotermia terapeutica : viene esplorata come opzione di trattamento di neuroprotezione per i pazienti con trauma cranico e si sospetta che aiuti a ridurre la pressione intracranica.
  • È stato riportato che l’ eritropoietina protegge le cellule nervose dalla tossicità del glutammato indotta dall’ipossia (vedi eritropoietina nella neuroprotezione ).
  • Il litio esercita effetti neuroprotettivi e stimola la neurogenesi attraverso molteplici vie di segnalazione; inibisce la glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), sovraregola le neurotrofine e i fattori di crescita (p. es., il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)), modula le molecole infiammatorie, sovraregola i fattori neuroprotettivi (p. 2), la proteina da shock termico 70 (HSP-70)) e in concomitanza sottoregola i fattori pro-apoptotici. È stato dimostrato che il litio riduce la morte neuronale, l’attivazione della microglia, l’induzione della cicloossigenasi-2, l’amiloide-β (Aβ) e i livelli di tau iperfosforilata, preserva l’integrità della barriera emato-encefalica, mitiga i deficit neurologici e i disturbi psichiatrici e migliora l’apprendimento e esito della memoria.
  • Neuroprotectina D1 e altre neuroprotectine (vedi mediatori proresolventi specializzati#protectine/neuroprotetine derivate da DHA ) e alcune resolvine della serie D (cioè RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 e RvD6; vedi mediatori proresolventi specializzati#Resolvine derivate da DHA ) sono metaboliti docosanoidi dell’acido grasso omega 3 , acido docosaesaenoico (DHA) mentre le resolvine della serie E (RvD1, RvD2 e RvD3; vedi mediatori proresolventi specializzati#resolvine derivate dall’EPA (cioè RvE) ) sono metaboliti eicosanoidi dell’omega 3 acido grasso, acido eicosapentaenoico(EPA). Questi metaboliti, che sono prodotti dall’azione della lipossigenasi cellulare , della cicloossigenasi e/o degli enzimi del citocromo P450 su DHA o EPA, hanno dimostrato di avere una potente attività anti – infiammatoria e di essere neuroprotettivi in ​​vari modelli di malattie neurologiche che coinvolgono l’infiammazione come come varie malattie degenerative tra cui il morbo di Alzheimer. Un analogo metabolicamente resistente di RvE1 è in fase di sviluppo per il trattamento della malattia retinica e i mimetici della neuroprotezione D1 sono in fase di sviluppo per il trattamento delle malattie neurodegenerative e della perdita dell’udito.

https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroprotection

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