Neuroinfiammazione: cos’è, infiammazione del tessuto nervoso

La neuroinfiammazione è l’infiammazione del tessuto nervoso. Può essere avviato in risposta a una varietà di segnali, tra cui infezioni, lesioni cerebrali traumatiche ,metaboliti tossici o autoimmunità. Nel sistema nervoso centrale (SNC), compreso il cervello e il midollo spinale , le microglia sono le cellule immunitarie innate residenti che vengono attivate in risposta a questi segnali. Il SNC è identificato un sito immunologicamente privilegiato perché le cellule immunitarie individuate sono generalmente bloccate dalla barriera emato-encefalica (BBB), una struttura specializzata composta da astrociti e cellule endoteliali Tuttavia, le cellule immunitarie circolanti possono superare un compromesso BBB e incontrare neuronie cellule gliali che esprimono le principali molecole del complesso di istocompatibilità , perpetuando la risposta immunitaria. Sebbene la risposta sia avviata per proteggere il sistema nervoso centrale dall’agente infettivo, l’effetto può essere un’infiammazione tossica e diffusa, nonché un’ulteriore migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica.

Causa

La neuroinfiammazione è ampiamente considerata come un’infiammazione cronica, al contrario di quella acuta, del sistema nervoso centrale . L’infiammazione acuta di solito segue immediatamente la lesione del sistema nervoso centrale ed è caratterizzata da molecole infiammatorie, attivazione delle cellule endoteliali , deposizione di piastrine ed edema tissutale . L’infiammazione cronica è l’attivazione prolungata delle cellule gliali e il reclutamento di altre cellule immunitarie nel cervello. È un’infiammazione cronica che è tipicamente associata a malattie neurodegenerative . Le cause comuni di neuroinfiammazione cronica includono:

  • Metaboliti tossici
  • Autoimmunità
  • Invecchiamento
  • Microbi
  • Virus
  • Trauma cranico
  • Lesioni del midollo spinale
  • Inquinamento dell’aria
  • Fumo passivo

L’inizio della neuroinfiammazione nel corpo. (Creato con BioRender.com)

Virus, batteri e altri agenti infettivi attivano i sistemi di difesa del corpo e fanno sì che le cellule immunitarie proteggano l’area designata dal danno. Alcuni di questi agenti patogeni estranei possono innescare una forte risposta infiammatoria che può compromettere l’integrità della barriera emato-encefalica e quindi modificare il flusso dell’infiammazione nei tessuti vicini. La posizione insieme al tipo di infezione può determinare quale tipo di risposta infiammatoria viene attivata e se specifiche citochine o cellule immunitarie agiranno.

Risposta neuroimmune

Cellule gliali

Le microglia sono riconosciute come le cellule immunitarie innate del sistema nervoso centrale . Le microglia esaminano attivamente il loro ambiente e modificano significativamente la loro morfologia cellulare in risposta alla lesione neurale. L’infiammazione acuta nel cervello è tipicamente caratterizzata da una rapida attivazione della microglia. Durante questo periodo, non c’è risposta immunitaria periferica. Nel tempo, tuttavia, l’infiammazione cronica provoca la degradazione dei tessuti e della barriera emato-encefalica. Durante questo periodo, la microglia genera specie reattive dell’ossigeno e rilascia segnali per reclutare cellule immunitarie periferiche per una risposta infiammatoria.

Gli astrociti sono cellule gliali che sono le cellule più abbondanti nel cervello. Sono coinvolti nel mantenimento e nel supporto dei neuroni e costituiscono una componente significativa della barriera emato-encefalica. Dopo un insulto al cervello, come una lesione cerebrale traumatica, gli astrociti possono attivarsi in risposta ai segnali rilasciati dai neuroni feriti o dalla microglia attivata. Una volta attivati, gli astrociti possono rilasciare vari fattori di crescita e subire cambiamenti morfologici. Ad esempio, dopo la lesione, gli astrociti formano la cicatrice gliale composta da una matrice proteoglicana che ostacola la rigenerazione assonale . Tuttavia, studi più recenti hanno rivelato che la cicatrice glia non è dannosa, ma in realtà è benefica per la rigenerazione assonale.

Citochine

Le citochine sono una classe di proteine ​​che regolano l’infiammazione , la segnalazione cellulare e vari processi cellulari come la crescita e la sopravvivenza. Le chemochine sono un sottoinsieme di citochine che regolano la migrazione cellulare , come attirare le cellule immunitarie verso un sito di infezione o lesione. Vari tipi di cellule nel cervello possono produrre citochine e chemochine come microglia, astrociti, cellule endoteliali e altre cellule gliali. Fisiologicamente, le chemochine e le citochine funzionano come neuromodulatoriche regolano l’infiammazione e lo sviluppo. Nel cervello sano, le cellule secernono citochine per produrre un ambiente infiammatorio locale per reclutare microglia ed eliminare l’infezione o la lesione. Tuttavia, nella neuroinfiammazione, le cellule possono avere un rilascio prolungato di citochine e chemochine che possono compromettere la barriera emato-encefalica. Le cellule immunitarie periferiche sono chiamate al sito della lesione tramite queste citochine e possono ora migrare attraverso la barriera ematoencefalica compromessa nel cervello. Le citochine comuni prodotte in risposta a lesioni cerebrali includono: l’ interleuchina-6 (IL-6), che viene prodotta durante l’ astrogliosi , e l’interleuchina-1 beta (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), che possono indurre citotossicità. Sebbene le citochine pro-infiammatorie possano causare morte cellulare e danno tissutale secondario, sono necessarie per riparare il tessuto danneggiato. Ad esempio, il TNF-α provoca neurotossicità nelle prime fasi della neuroinfiammazione, ma contribuisce alla crescita dei tessuti nelle fasi successive dell’infiammazione.

Risposta immunitaria periferica

La barriera emato-encefalica è una struttura composta da cellule endoteliali e astrociti che forma una barriera tra il cervello e il sangue circolante. Fisiologicamente, questo consente al cervello di essere protetto da molecole e cellule potenzialmente tossiche nel sangue. Gli astrociti formano giunzioni strette e quindi possono regolare rigorosamente ciò che può attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nello spazio interstiziale . Dopo la lesione e il rilascio prolungato di fattori infiammatori come le chemochine, la barriera emato-encefalica può essere compromessa, diventando permeabile ai componenti del sangue circolante e alle cellule immunitarie periferiche. Cellule coinvolte nelle risposte immunitarie innate e adattative, come i macrofagi ,Le cellule T e le cellule B possono quindi entrare nel cervello. Ciò esacerba l’ambiente infiammatorio del cervello e contribuisce alla neuroinfiammazione cronica e alla neurodegenerazione.

Trauma cranico

La lesione cerebrale traumatica (TBI) è un trauma cerebrale causato da una forza significativa alla testa. Dopo il trauma cranico, esistono meccanismi sia riparativi che degenerativi che portano a un ambiente infiammatorio. Entro pochi minuti dalla lesione, vengono rilasciate citochine pro-infiammatorie. La citochina pro-infiammatoria Il-1β è una di queste citochine che esacerba il danno tissutale causato dal trauma cranico. Il trauma cranico può causare danni significativi ai componenti vitali del cervello, inclusa la barriera emato-encefalica . Il-1β provoca la frammentazione del DNA e l’apoptosi e, insieme al TNF-α, può causare danni alla barriera emato-encefalica e infiltrazione dei leucociti. Una maggiore densità di cellule immunitarie attivate è stata trovata nel cervello umano dopo una commozione cerebrale.

Essendo le cellule immunitarie più abbondanti nel cervello, le microglia sono importanti per la difesa del cervello contro le lesioni. Il principale avvertimento di queste cellule deriva dal fatto che la loro capacità di promuovere il meccanismo di recupero con fattori anti-infiammatori è inibita dalla loro capacità secondaria di produrre una grande quantità di citochine pro-infiammatorie. Ciò può provocare danni cerebrali sostenuti poiché i fattori anti-infiammatori diminuiscono di quantità quando più citochine pro-infiammatorie vengono prodotte in eccesso dalla microglia. Le citochine prodotte da microglia, astrociti e altre cellule immunitarie attivano le cellule gliali aumentando ulteriormente il numero di fattori pro-infiammatori che impediscono ulteriormente il recupero dei sistemi neurologici. La duplice natura della microglia è un esempio del perché la neuroinfiammazione può essere utile o dannosa in condizioni specifiche.

Ruolo della neuroinfiammazione nella fisiopatologia del trauma cranico. (Creato con BioRender.com)

Lesioni del midollo spinale

La lesione del midollo spinale (SCI) può essere suddivisa in tre fasi separate. La fase primaria o acuta si verifica da secondi a minuti dopo la lesione, la fase secondaria si verifica da minuti a settimane dopo la lesione e la fase cronica si verifica da mesi ad anni dopo la lesione. Una LM primaria è causata dalla compressione o dalla transezione del midollo spinale, che porta a eccitotossicità da glutammato , squilibri di ioni sodio e calcio e danni da radicali liberi . La neurodegenerazione tramite apoptosi e demielinizzazione delle cellule neuronali provoca infiammazione nel sito della lesione. Ciò porta a una LM secondaria, i cui sintomi includono edema, cavitazione del parenchima spinale, gliosi reattiva e perdita potenzialmente permanente della funzione.

Durante la risposta infiammatoria indotta da SCI, diverse citochine pro-infiammatorie tra cui interleuchina 1β (IL-1β), ossido nitrico sintasi inducibile ( iNOS ), interferone-γ (IFN-γ), IL-6 , IL-23 e fattore di necrosi tumorale α (TNFα) vengono secreti, attivando la microglia locale e attraendo varie cellule immunitarie come i macrofagi ingenui derivati ​​dal midollo osseo . Queste microglia e macrofagi attivati ​​svolgono un ruolo nella patogenesi della SCI.

Dopo l’infiltrazione dell’epicentro del sito della lesione, i macrofagi subiranno il passaggio del fenotipo da un fenotipo M2 a un fenotipo simile a M1. Il fenotipo M2 è associato a fattori antinfiammatori come IL-10 , IL-4 e IL-13 e contribuisce alla guarigione delle ferite e alla riparazione dei tessuti. Tuttavia, il fenotipo simile a M1 è associato a citochine pro-infiammatorie e specie reattive dell’ossigeno che contribuiscono ad aumentare il danno e l’infiammazione. Fattori come la mielinaè stato dimostrato che i detriti, che si formano dalla lesione nel sito del danno, inducono il passaggio del fenotipo da M2 a M1. Una diminuzione della popolazione di macrofagi M2 e un aumento della popolazione di macrofagi M1 è associata all’infiammazione cronica. L’infiammazione a breve termine è importante per eliminare i detriti cellulari dal sito della lesione, ma è questa infiammazione cronica a lungo termine che porterà a un’ulteriore morte cellulare e al danno che si irradia dal sito della lesione.

Invecchiamento

L’invecchiamento è spesso associato a deterioramento cognitivo e maggiore propensione allo sviluppo di malattie neurodegenerative , come il morbo di Alzheimer . Marcatori infiammatori elevati sembravano accelerare il processo di invecchiamento del cervello Solo nel cervello anziano, senza alcuna malattia evidente, ci sono livelli cronicamente aumentati di citochine pro-infiammatorie e livelli ridotti di citochine anti-infiammatorie. Lo squilibrio omeostatico tra citochine antinfiammatorie e proinfiammatorie nell’invecchiamento è un fattore che aumenta il rischio di malattie neurodegenerative. Inoltre, vi è un aumento del numero di microglia attivate nei cervelli anziani, che hanno una maggiore espressione del complesso maggiore di istocompatibilità II(MHC II), adattatore di legame del calcio ionizzato-1 (IBA1), CD86 , antigene macrofagico ED1, CD4 e antigene comune leucocitario . Queste microglia attivate riducono la capacità dei neuroni di subire un potenziamento a lungo termine (LTP) nell’ippocampo e quindi riducono la capacità di formare ricordi.

Compromissione del neurone LTP da parte della microglia attivata. (Creato con BioRender.com)

Essendo una delle principali citochine responsabili del mantenimento dell’equilibrio infiammatorio, l’IL-6 può anche essere utilizzata come marcatore biologico per osservare la correlazione tra età e neuroinfiammazione. Gli stessi livelli di IL-6 osservati nel cervello dopo una lesione sono stati trovati anche negli anziani e indicano il potenziale sviluppo di un deterioramento cognitivo. L’inutile sovraregolazione di IL-6 nella popolazione anziana è il risultato di una mediazione disfunzionale da parte delle cellule gliali che può portare all’innesco delle cellule gliali e provocare una risposta neuroinfiammatoria più sensibile.

Ruolo nelle malattie neurodegenerative

Il morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è stata storicamente caratterizzata da due segni distintivi principali: i grovigli neurofibrillari e le placche di amiloide-beta . I grovigli neurofibrillari sono aggregati insolubili di proteine ​​tau e le placche di amiloide-beta sono depositi extracellulari della proteina amiloide-beta. Il pensiero attuale nella patologia dell’AD va oltre questi due segni distintivi tipici per suggerire che una parte significativa della neurodegenerazione nell’Alzheimer è dovuta alla neuroinfiammazione. Le microglia attivate sono viste in abbondanza nei cervelli AD post-mortem. Il pensiero corrente è che la microglia infiammatoria attivata da citochine non possa fagocitare l’amiloide-beta, che può contribuire all’accumulo di placca piuttosto che alla clearance. Inoltre, la citochina infiammatoria IL-1β è sovraregolata nell’AD ed è associata a diminuzioni della sinaptofisina e conseguente perdita sinaptica. Un’ulteriore prova che l’infiammazione è associata alla progressione della malattia nell’AD è che gli individui che assumono regolarmente farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati associati a un 67% di protezione contro l’insorgenza di AD (rispetto al gruppo placebo) in un valutazione di follow-up a quattro anni. Marcatori infiammatori elevati hanno mostrato un’associazione con l’invecchiamento cerebrale accelerato, che potrebbe spiegare il legame con la neurodegenerazione nelle regioni cerebrali correlate all’AD.

morbo di Parkinson

L’ipotesi principale della progressione della malattia di Parkinson include la neuroinfiammazione come componente principale. Questa ipotesi stabilisce che la fase 1 della malattia di Parkinson inizia nell’intestino , come evidenziato da un gran numero di casi che iniziano con la stitichezza. La risposta infiammatoria nell’intestino può svolgere un ruolo nell’aggregazione e nel ripiegamento errato dell’alfa-sinucleina (α-Syn), una caratteristica della patologia del morbo di Parkinson . Se c’è un equilibrio tra batteri buoni e batteri cattivi nell’intestino, i batteri possono rimanere contenuti nell’intestino. Tuttavia, disbiosidi batteri buoni e batteri cattivi può causare un intestino “che perde”, creando una risposta infiammatoria. Questa risposta aiuta il ripiegamento errato e il trasferimento di α-Syn attraverso i neuroni, poiché la proteina si fa strada fino al sistema nervoso centrale. Il tronco cerebrale è vulnerabile all’infiammazione, il che spiegherebbe la fase 2, compresi i disturbi del sonno e la depressione . Nella fase 3 dell’ipotesi, l’infiammazione colpisce la substantia nigra , le cellule del cervello che producono dopamina , dando inizio ai caratteristici deficit motori del morbo di Parkinson. Lo stadio 4 del morbo di Parkinson include deficit causati dall’infiammazione in regioni chiave del cervello che regolano le funzioni esecutive e la memoria. Come prova a sostegno di questa ipotesi, i pazienti nella Fase 3 (deficit motori) che non presentano deficit cognitivi mostrano già che esiste una neuroinfiammazione della corteccia . Ciò suggerisce che la neuroinfiammazione può essere un precursore dei deficit osservati nella malattia di Parkinson.

Sclerosi laterale amiotrofica

A differenza di altre malattie neurodegenerative, l’esatta fisiopatologia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è ancora lontana dall’essere completamente scoperta. Sono state proposte diverse ipotesi per spiegare lo sviluppo e la progressione di questa malattia letale, di cui la neuroinfiammazione è una delle precedenti. È caratterizzato dall’attivazione della microglia e degli astrociti , dall’infiltrazione dei linfociti T e dalla produzione di citochine pro-infiammatorie. Le caratteristiche della neuroinfiammazione sono state osservate nel cervello di pazienti affetti da SLA in vita, campioni di SNC post mortem e modelli murini di SLA. Molteplici prove hanno descritto il meccanismo di come l’attivazione della microglia e degli astrociti può promuovere la progressione della malattia (rivisto da). La sostituzione della microglia mSOD1 e degli astrociti con le forme wild-type ha ritardato la degenerazione dei motoneuroni (MN) e ha esteso la durata della vita dei topi ALS. L’infiltrazione di cellule T è stata segnalata sia nelle fasi iniziali che in quelle tardive della SLA. Tra tutte le cellule T, le cellule T CD4 + hanno attirato la massima attenzione essendo un agente neuroprotettivo durante la perdita di MN. Le cellule T regolatorie (T reg ) sono anche una salvaguardia contro la neuroinfiammazione, dimostrata dall’evidenza della correlazione inversa del numero di T regcellule e progressione/gravità della malattia. Oltre ai tre fenotipi discussi, si suggerisce che anche i macrofagi/monociti periferici e il sistema del complemento contribuiscano alla patogenesi della malattia. L’attivazione e l’invasione dei monociti periferici osservati nel midollo spinale dei pazienti con SLA e dei topi possono portare alla perdita di MN. È stato riportato che l’espressione di diversi componenti del complemento è sovraregolata nei campioni isolati da pazienti con SLA e modelli di roditori transgenici. Sono necessari ulteriori studi per chiarire i loro ruoli nella SLA.

Sclerosi multipla

La sclerosi multipla è la più comune malattia neurologica invalidante dei giovani adulti. È caratterizzata da demielinizzazione e neurodegenerazione , che contribuiscono ai sintomi comuni di deficit cognitivi, debolezza degli arti e affaticamento. Nella sclerosi multipla, le citochine infiammatorie distruggono la barriera emato-encefalica e consentono la migrazione delle cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale . Quando sono migrate nel sistema nervoso centrale , le cellule B e le plasmacellule producono anticorpi contro la guaina mielinicache isola i neuroni, degradando la mielina e rallentando la conduzione nei neuroni. Inoltre, le cellule T possono entrare attraverso la barriera emato-encefalica, essere attivate dalle cellule locali che presentano l’antigene e attaccare la guaina mielinica. Questo ha lo stesso effetto di degradare la mielina e rallentare la conduzione. Come in altre malattie neurodegenerative, le microglia attivate producono citochine infiammatorie che contribuiscono all’infiammazione diffusa. È stato dimostrato che l’inibizione della microglia riduce la gravità della sclerosi multipla.

Ruolo come bersaglio terapeutico

Terapia farmacologica

Poiché la neuroinfiammazione è stata associata a una varietà di malattie neurodegenerative, c’è un crescente interesse per determinare se la riduzione dell’infiammazione invertirà la neurodegenerazione . L’inibizione delle citochine infiammatorie , come IL-1β , riduce la perdita neuronale osservata nelle malattie neurodegenerative. Gli attuali trattamenti per la sclerosi multipla includono l’interferone-B, il Glatiramer acetato e il mitoxantrone, che funzionano riducendo o inibendo le cellule Tattivazione, ma hanno l’effetto collaterale dell’immunosoppressione sistemica Nella malattia di Alzheimer, l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei diminuisce il rischio di sviluppare la malattia. Gli attuali trattamenti per il morbo di Alzheimer includono FANS e glucocorticoidi. I FANS funzionano bloccando la conversione della prostaglandina H2 in altre prostaglandine (PG) e trombossano (TX). Le prostoglandine e il trombossano agiscono come mediatori dell’infiammazione e aumentano la permeabilità microvascolare.

Esercizio

L’esercizio fisico è un promettente meccanismo di prevenzione e cura per varie malattie caratterizzate da neuroinfiammazione. L’esercizio aerobico è ampiamente utilizzato per ridurre l’infiammazione nella periferia attivando sistemi protettivi nel corpo che stabilizzano l’ambiente interno. È stato dimostrato che l’esercizio fisico riduce la proliferazione della microglia nel cervello, diminuisce l’ espressione ippocampale di geni immuno-correlati e riduce l’espressione di citochine infiammatorie come il TNF-α .

Gli effetti neuroprotettivi e antinfiammatori dell’esercizio sulle malattie cognitive. (Creato con BioRender.com)

L’esercizio fisico può aiutare a proteggere la mente e il corpo mantenendo l’ambiente interno del cervello, concentrandosi sul reclutamento di citochine antinfiammatorie e attivando processi cellulari che proteggono in modo proattivo dai danni, avviando anche meccanismi di recupero. La capacità dell’attività fisica di stimolare le difese immunitarie contro le malattie legate alla neuroinfiammazione è stata osservata in recenti studi clinici. L’applicazione di vari esercizi in una serie di condizioni diverse ha portato a un metabolismo neurologico più elevato, una protezione più forte contro i radicali liberi e una neuroplasticità più forte contro le malattie neurologiche. Il conseguente aumento della funzione cerebrale era dovuto al cambiamento indotto nell’espressione genica, all’aumento dei fattori trofici e alla riduzione delle citochine pro-infiammatorie.


https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroinflammation

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