Neuroepigenetica: cos’è, modifiche epigenetiche

La neuroepigenetica è lo studio di come le modifiche epigenetiche aigeni influenzano il sistema nervoso . Questi cambiamenti possono influenzare le condizioni sottostanti come la dipendenza , la cognizione e lo sviluppo neurologico .

Meccanismi

I meccanismi neuroepigenetici regolano l’espressione genica nel neurone. Spesso questi cambiamenti avvengono a causa di stimoli ricorrenti. I meccanismi neuroepigenetici coinvolgono proteine ​​o percorsi proteici che regolano l’espressione genica aggiungendo, modificando o leggendo segni epigenetici come la metilazione o l’ acetilazione . Alcuni di questi meccanismi includono il rimodellamento della cromatina ATP-dipendente , LINE1 e modifiche basate su proteine ​​​​prioniche . Altri meccanismi di silenziamento includono il reclutamento di proteine ​​​​​​specializzate che metilano il DNA in modo tale che l’elemento promotore centralesia inaccessibile ai fattori di trascrizione e all’RNA polimerasi . Di conseguenza, la trascrizione non è più possibile. Una di queste vie proteiche è la via del complesso corepressore REST . Esistono anche diversi RNA non codificanti che regolano la funzione neurale a livello epigenetico. Questi meccanismi, insieme alla metilazione dell’istone neurale , influenzano la disposizione delle sinapsi , la neuroplasticità e svolgono un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria.

Metilazione

Le DNA metiltransferasi (DNMT) sono coinvolte nella regolazione del panorama elettrofisiologico del cervello attraverso la metilazione dei CpG . Diversi studi hanno dimostrato che l’inibizione o l’esaurimento dell’attività DNMT1 durante la maturazione neurale porta all’ipometilazione dei neuroni rimuovendo la capacità della cellula di mantenere i segni di metilazione nella cromatina. Questa perdita graduale dei segni di metilazione porta a cambiamenti nell’espressione di geni dello sviluppo cruciali che possono essere sensibili al dosaggio, portando alla degenerazione neurale. Questo è stato osservato nei neuroni maturi nella porzione dorsale del prosencefalo del topo, dove c’erano quantità si corrispondono maggiori di degenerazione neurale e scarsa segnalazione neurale in assenza di DNMT1. Nonostante gli scarsi tassi di sopravvivenza tra i neuroni impoveriti di DNMT1, alcune cellule sono persistenti per tutta la durata della vita dell’organismo. Le cellule sopravvissute hanno ribadito che la perdita di DNMT1 ha portato all’ipometilazione nel genoma delle cellule neurali. Queste cellule hanno anche mostrato uno scarso funzionamento neurale. In effetti, è stata osservata anche una perdita globale del funzionamento neurale in questi organismi modello, con la maggior quantità di degenerazione neurale che si verifica nel prosencefalo.

Altri studi hanno mostrato una tendenza per DNMT3a e DNMT3b . Tuttavia, questi DNMT aggiungono nuovi segni metilici sul DNA non metilato, a differenza di DNMT1. Come DNMT1, la perdita di DNMT3a e 3b ha provocato la degenerazione neuromuscolare due mesi dopo la nascita, nonché scarsi tassi di sopravvivenza tra la progenie delle cellule mutanti, anche se DNMT3a non funziona regolarmente per mantenere i segni di metilazione. Questo enigma è stato affrontato da altri studi che hanno registrato loci rari nei neuroni maturi in cui DNMT3a ha agito come DNMT di manutenzione. Il locus Gfap , che codifica per la formazione e la regolazione del citoscheletro degli astrociti, è uno di questi locus in cui si osserva questa attività. Il gene viene regolarmente metilato per sottoregolare il gliomatumori correlati. L’inibizione del DNMT porta a una diminuzione della metilazione e ad un aumento dell’attività sinaptica. Diversi studi mostrano che l’aumento o la diminuzione dell’attività sinaptica correlato alla metilazione si verifica a causa della sovraregolazione o della sottoregolazione dei recettori nella sinapsi neurologica. Tale regolazione del recettore svolge un ruolo importante in molti meccanismi importanti, come la risposta “lotta o fuga”. Il recettore dei glucocorticoidi (GR) è il più studiato di questi recettori. Durante circostanze stressanti, c’è una cascata di segnali che inizia dalla ghiandola pituitaria e termina a causa di un ciclo di feedback negativo dalla ghiandola surrenale. In questo ciclo, l’aumento dei livelli dell’ormone della risposta allo stress si traduce nell’aumento di GR. L’aumento di GR determina la diminuzione della risposta cellulare ai livelli ormonali. È stato dimostrato che la metilazione dell’esone I7 all’interno del locus GR porta a un livello inferiore di espressione GR basale nei topi. Questi topi erano più suscettibili ad alti livelli di stress rispetto ai topi con livelli più bassi di metilazione nell’esone I7. La sovraregolazione o la sottoregolazione dei recettori attraverso la metilazione porta a un cambiamento nell’attività sinaptica del neurone.

Ipermetilazione, isole CpG e geni che sopprimono il tumore

Le isole CpG (CGI) sono elementi regolatori che possono influenzare l’espressione genica consentendo o interferendo con l’inizio della trascrizione o l’attività di potenziamento. I CGI sono generalmente intervallati dalle regioni promotrici dei geni che influenzano e possono anche interessare più di una regione promotrice. Inoltre possono anche includere elementi potenziatori ed essere separati dal sito di inizio della trascrizione. L’ipermetilazione nei CGI chiave può effettivamente silenziare l’espressione dei geni che sopprimono il tumore ed è comune nei gliomi. I geni che sopprimono il tumore sono quelli che inibiscono la progressione di una cellula verso il cancro. Questi geni sono comunemente associati a importanti funzioni che regolano gli eventi del ciclo cellulare. Ad esempio, PI3K e p53i percorsi sono influenzati dall’ipermetilazione del promotore CGI, questo include i promotori dei geni CDKN2/p16, RB, PTEN, TP53 e p14ARF. È importante sottolineare che i glioblastomi sono noti per avere un’alta frequenza di metilazione nei siti CGI/promotori. Ad esempio, la proteina della membrana epiteliale 3(EMP3) è un gene coinvolto nella proliferazione cellulare e nelle interazioni cellulari. Si pensa anche che funzioni come un soppressore del tumore e nei glioblastomi è dimostrato che viene messo a tacere tramite l’ipermetilazione. Inoltre, l’introduzione del gene nei neuroblasti silenziati da EMP3 determina una ridotta formazione di colonie e una crescita tumorale soppressa. Al contrario, l’ipermetilazione dei siti promotori può anche inibire l’attività degli oncogeni e prevenire la tumorigenesi. Tali vie oncogeniche come la via di segnalazione del fattore di crescita della trasformazione (TGF)-beta stimolano la proliferazione delle cellule. Nei glioblastomi l’iperattività di questa via è associata a forme aggressive di crescita tumorale. L’ ipermetilazione del PDGF-B , il bersaglio del TGF-beta, inibisce la proliferazione incontrollata.

Ipometilazione e modificazioni istoniche aberranti

La riduzione globale della metilazione è implicata nella tumorigenesi . Più specificamente, è noto che l’ampia demetilazione CpG, che contribuisce all’ipometilazione globale, causa instabilità genomica che porta allo sviluppo di tumori. Un effetto importante di questa modificazione del DNA è la sua attivazione trascrizionale di oncogeni. Ad esempio, l’espressione di MAGEA1 potenziata dall’ipometilazione interferisce con la funzione p53.

Modelli aberranti di modificazioni istoniche possono anche avvenire in loci specifici e infine manipolare l’attività genica. In termini di siti del promotore CGI, la metilazione e la perdita di acetilazione si verificano frequentemente in H3K9. Inoltre, la dimetilazione e la trimetilazione di H3K9 sono segni repressivi che, insieme ai domini bivalenti differenzialmente metilati, si ipotizza rendano i geni che sopprimono il tumore più suscettibili al silenziamento. La presenza anormale o la mancanza di metilazione nei glioblastomi sono fortemente legate ai geni che regolano l’apoptosi, la riparazione del DNA, la proliferazione cellulare e la soppressione del tumore. Uno degli esempi più noti di geni affetti da metilazione aberrante che contribuisce alla formazione di glioblastomi è MGMT , un gene coinvolto nella riparazione del DNA che codifica per la proteinaO6-metilguanina-DNA metiltransferasi . La metilazione del promotore MGMT è un importante predittore dell’efficacia degli agenti alchilanti per colpire i glioblastomi. L’ipermetilazione del promotore MGMT provoca il silenziamento trascrizionale e si trova in diversi tipi di cancro tra cui glioma, linfoma, cancro al seno, cancro alla prostata e retinoblastoma.

Neuroplasticità

La neuroplasticità si riferisce alla capacità del cervello di subire un riarrangiamento sinaptico come risposta a stimoli ricorrenti. Le proteine ​​​​della neurotrofina svolgono un ruolo importante nel riarrangiamento sinaptico, tra gli altri fattori. L’esaurimento della segnalazione della neurotrofina BDNF o BDNF è uno dei principali fattori nello sviluppo di malattie come il morbo di Alzheimer, la malattia di Huntington e la depressione. La neuroplasticità può anche verificarsi come conseguenza di modificazioni epigenetiche mirate come la metilazione e l’acetilazione. L’esposizione a determinati stimoli ricorrenti porta alla demetilazione di particolari loci e alla rimetilazione in uno schema che porta a una risposta a quel particolare stimolo. Come i lettori di istoni, anche le gomme e gli scrittori modificano gli istoni rispettivamente rimuovendo e aggiungendo segni di modifica. Una gomma, neuroLSD1, è una versione modificata dell’originale Lysine Demethylase 1 (LSD1) che esiste solo nei neuroni e aiuta con la maturazione neuronale. Sebbene entrambe le versioni di LSD1 condividano lo stesso obiettivo, i loro modelli di espressione sono molto diversi e il neuroLSD1 è una versione troncata di LSD1. NeuroLSD1 aumenta l’espressione dei geni precoci immediati (IEG)coinvolti nella maturazione cellulare. Gli stimoli ricorrenti portano all’espressione differenziale di neuroLSD1, portando al riarrangiamento dei loci. Si ritiene inoltre che la gomma svolga un ruolo importante nell’apprendimento di molti comportamenti complessi ed è il modo attraverso il quale i geni interagiscono con l’ambiente.

Malattie neurodegenerative

Il morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa nota per influenzare progressivamente la memoria e incitare il degrado cognitivo . Si ritiene che le modificazioni epigenetiche sia a livello globale che su specifici geni candidati contribuiscano all’eziologia di questa malattia. L’analisi immunoistochimica dei tessuti cerebrali post mortem in diversi studi ha rivelato diminuzioni globali sia della 5-metilcitosina (5mC) che della 5-idrossimetilcitosina (5hmC) nei pazienti con AD rispetto ai controlli. Tuttavia, prove contrastanti hanno mostrato livelli elevati di questi marcatori epigenetici negli stessi tessuti. Inoltre, queste modifiche sembrano essere influenzate precocemente nei tessuti associati alla fisiopatologiadi d.C. La presenza di 5mC nei promotori dei geni è generalmente associata al silenziamento genico. Si ritiene che 5hmC, che è il prodotto ossidato di 5mC, tramite ten-eleven-translocase (TET), sia associato all’attivazione dell’espressione genica, sebbene i meccanismi alla base di questa attivazione non siano completamente compresi.

Indipendentemente dalle variazioni nei risultati dell’analisi metilomica tra gli studi, è noto che la presenza di 5hmC aumenta con la differenziazione e l’invecchiamento delle cellule nel cervello. Inoltre, i geni che hanno un’alta prevalenza di 5hmC sono anche implicati nella patologia di altre malattie neurodegenerative legate all’età e sono regolatori chiave del trasporto ionico, dello sviluppo neuronale e della morte cellulare. Ad esempio, la sovraespressione della 5-lipossigenasi (5-LOX), un enzima che genera mediatori pro-infiammatori dall’acido arachidonico, nei cervelli AD è associata a un’elevata prevalenza di 5hmC nella regione del promotore del gene 5-LOX.

Sclerosi laterale amiotrofica

È stato dimostrato che le modifiche del DNA in diversi siti trascrizionali contribuiscono alle malattie neurodegenerative. Questi includono alterazioni trascrizionali dannose come quelle riscontrate nella funzionalità dei motoneuroni associate alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, che contribuisce all’atrofia muscolare nei pazienti affetti da SLA, è legata alle modificazioni della cromatina in un gruppo di geni chiave. Un sito importante che è regolato da eventi epigenetici è l’espansione della ripetizione dell’esanucleotide in C9orf72 all’interno del cromosoma 9p21 . È stato dimostrato che l’ipermetilazione delle isole CpG correlate a C9orf72 è associata a un’espansione ripetuta nei tessuti affetti da SLA. Nel complesso, il silenziamento del gene C9orf72 può provocare aploinsufficienza, e può quindi influenzare la presentazione della malattia. L’attività dei modificatori della cromatina è anche legata alla prevalenza della SLA. DNMT3A è un importante agente metilante ed è stato dimostrato che è presente in tutto il sistema nervoso centrale di quelli con SLA. Inoltre, la sovraespressione di questa metil transferasi de novo è anche implicata nella morte cellulare degli analoghi del motoneurone .

Le mutazioni nel gene FUS , che codifica per una proteina legante RNA/DNA, sono causalmente legate alla SLA. I pazienti affetti da SLA con tali mutazioni hanno un aumento dei livelli di danno al DNA . La proteina codificata dal gene FUS è impiegata nella risposta al danno del DNA. Viene reclutato per le rotture del doppio filamento del DNA e catalizza la riparazione ricombinante di tali rotture. In risposta al danno al DNA, la proteina FUS interagisce anche con l’istone deacetilasi I, una proteina impiegata nell’alterazione epigenetica degli istoni . Questa interazione è necessaria per un’efficiente riparazione del DNA. Questi risultati suggeriscono che i difetti nella segnalazione epigenetica e nella riparazione del DNA contribuiscono alla patogenesi della SLA.

Neuro-oncologia

Si ritiene che una moltitudine di cambiamenti genetici ed epigenetici nei profili del DNA nelle cellule cerebrali siano collegati alla tumorigenesi . È stato dimostrato che queste alterazioni, insieme ai cambiamenti nelle funzioni proteiche, inducono proliferazione, espansione e metastasi cellulari incontrollate . Mentre eventi genetici come delezioni, traslocazioni e amplificazione danno origine all’attivazione di oncogeni e alla disattivazione di geni che sopprimono il tumore, i cambiamenti epigenetici silenziano o regolano verso l’alto questi stessi geni attraverso modifiche chiave della cromatina.

Neurotossicità

La neurotossicità si riferisce al danno arrecato al sistema nervoso centrale o periferico a causa dell’esposizione chimica, biologica o fisica alle tossine . La neurotossicità può verificarsi a qualsiasi età e i suoi effetti possono essere a breve oa lungo termine, a seconda del meccanismo d’azione della neurotossina e del grado di esposizione.

Alcuni metalli sono considerati essenziali a causa del loro ruolo in percorsi biochimici e fisiologici chiave, mentre i restanti metalli sono caratterizzati come non essenziali. I metalli non essenziali non hanno uno scopo in nessun percorso biologico e la presenza e l’accumulo nel cervello della maggior parte può portare a neurotossicità. Questi metalli non essenziali, quando si trovano all’interno del corpo, competono con i metalli essenziali per i siti di legame, sconvolgono l’ equilibrio antiossidante e il loro accumulo nel cervello può portare a effetti collaterali dannosi, come depressione e disabilità intellettiva .. Un aumento delle concentrazioni di metalli pesanti non essenziali nell’aria, nell’acqua e nelle fonti alimentari e nei prodotti per la casa ha aumentato il rischio di esposizione cronica.

Acetilazione , metilazione e modificazione dell’istone sono alcuni dei marcatori epigenetici più comuni . Sebbene questi cambiamenti non influenzino direttamente la sequenza del DNA , sono in grado di alterare l’accessibilità ai componenti genetici, come le regioni del promotore o del potenziatore , necessarie per l’espressione genica . Gli studi hanno dimostrato che l’esposizione materna a lungo termine al piombo (Pb) contribuisce a ridurre la metilazione nelle aree dell’epigenoma fetale, ad esempio le sequenze ripetitive interspaziate (IRS) Alu1 e LINE-1. L’ipometilazione di questi IRS è stata collegata ad un aumento del rischio di cancromalattie autoimmuni più tardi nella vita. Inoltre, gli studi hanno trovato una relazione tra l’esposizione prenatale cronica al Pb e le malattie neurologiche, come l’ Alzheimer e la schizofrenia , nonché problemi di sviluppo. Inoltre, i cambiamenti di acetilazione e metilazione indotti dalla sovraesposizione al piombo determinano una diminuzione della neurogenesi e della capacità di differenziazione dei neuroni e di conseguenza interferiscono con lo sviluppo precoce del cervello .

La sovraesposizione ai metalli essenziali può anche avere conseguenze dannose sull’epigenoma. Ad esempio, quando il manganese , un metallo normalmente utilizzato dall’organismo come cofattore , è presente in alte concentrazioni nel sangue può influire negativamente sul sistema nervoso centrale. Gli studi hanno dimostrato che l’accumulo di manganese porta alla morte delle cellule dopaminergiche e di conseguenza svolge un ruolo nell’insorgenza della malattia di Parkinson (MdP). Un segno distintivo della malattia di Parkinson è l’accumulo di α-sinucleina nel cervello. L’aumento dell’esposizione al manganese porta alla sottoregolazione della proteina chinasi C delta (PKCδ) attraverso una diminuzione dell’acetilazione e si traduce nel ripiegamento errato della proteina α-sinucleina che consente l’aggregazione e innesca l’apoptosidelle cellule dopaminergiche.

Ricerca

Il campo ha visto solo di recente una crescita dell’interesse, così come della ricerca, a causa dei progressi tecnologici che facilitano una migliore risoluzione delle minuscole modifiche apportate al DNA. Tuttavia, anche con i significativi progressi della tecnologia, lo studio della biologia dei fenomeni neurologici, come la cognizione e la dipendenza, comporta una serie di sfide. Lo studio biologico dei processi cognitivi, specialmente con gli esseri umani, ha molti avvertimenti etici. Alcune procedure, come le biopsie cerebrali dei pazienti con sindrome di Rett, di solito richiedono un campione di tessuto fresco che può essere estratto solo dal cervello di un individuo deceduto. In tali casi, i ricercatori non hanno alcun controllo sull’età del campione di tessuto cerebrale, limitando così le opzioni di ricerca. In caso di dipendenza da sostanze come alcol, i ricercatori utilizzano modelli murini per rispecchiare la versione umana della malattia. Tuttavia, ai modelli murini vengono somministrati volumi maggiori di etanolo rispetto a quelli normalmente consumati dagli esseri umani per ottenere fenotipi più importanti. Pertanto, mentre l’organismo modello e i campioni di tessuto forniscono un’approssimazione accurata della biologia dei fenomeni neurologici, questi approcci non forniscono un quadro completo e preciso degli esatti processi alla base di unfenotipo o una malattia.

Anche la neuroepigenetica era rimasta sottosviluppata a causa della controversia che circondava la classificazione delle modificazioni genetiche nei neuroni maturi come fenomeni epigenetici . Questa discussione nasce dal fatto che i neuroni non subiscono la mitosi dopo la maturazione, tuttavia la definizione convenzionale di fenomeni epigenetici enfatizza i cambiamenti ereditari trasmessi dai genitori alla prole. Tuttavia, varie modifiche dell’istone sono poste da modificatori epigenetici come DNA metiltransferasi (DNMT)nei neuroni e questi segni regolano l’espressione genica per tutta la durata della vita del neurone. Le modifiche influenzano pesantemente l’espressione genica e la disposizione delle sinapsi all’interno del cervello. Infine, sebbene non ereditati, la maggior parte di questi segni viene mantenuta per tutta la vita della cellula una volta che sono posti sulla cromatina.


https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroepigenetics

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *