Kindling (ritiro sedativo-ipnotico): cos’è, condizione neurologica

L’accensione dovuta all’astinenza da sostanze si riferisce alla condizione neurologica che deriva da ripetuti episodi di astinenza da farmaci sedativi – ipnotici come alcol e benzodiazepine .

Ogni astinenza porta a sintomi di astinenza più gravi rispetto agli episodi precedenti. Gli individui che hanno avuto più episodi di astinenza sono a maggior rischio di sintomi di astinenza molto gravi, fino a includere convulsioni e morte. L’uso a lungo termine di farmaci sedativi-ipnotici ad azione GABAergica provoca unadownregulation cronica del recettore GABA e un’iperattività del glutammato , che può portare a sensibilizzazione ai farmaci e ai neurotrasmettitori , ipereccitabilità del sistema nervoso centrale edeccitotossicità .

Sintomi

Si ritiene che il binge drinking aumenti l’impulsività a causa del funzionamento alterato dei circuiti prefrontale-sottocorticale e orbitofrontale. Il binge drinking negli alcolisti che hanno subito ripetute disintossicazioni è associato a un’incapacità di interpretare correttamente le espressioni facciali ; si ritiene che ciò sia dovuto all’accensione dell’amigdala con conseguente distorsione della neurotrasmissione. Adolescenti, donne e giovani adulti sono i più sensibili agli effetti neuropsicologici del binge drinking.L’adolescenza, in particolare la prima adolescenza, è una fase dello sviluppo particolarmente vulnerabile agli effetti avversi neurotossici e neurocognitivi del binge drinking poiché è un periodo di sviluppo significativo.

Circa il 3% delle persone che attestano dall’alcol sperimentano psicosi durante l’intossicazione acuta o l’astinenza. La psicosi correlata all’alcol può manifestarsi attraverso un meccanismo di accensione. Il meccanismo della psicosi correlato all’alcol è dovuto a distorsioni delle membrane neuronali, all’espressione genica e alla carenza di tiamina . In alcuni casi è possibile che l’abuso di alcol attraverso un meccanismo di accensione possa causare lo sviluppo di un disturbo psicotico cronico indotto da sostanze (p. es., schizofrenia). Gli effetti di una psicosi correlata all’alcol includono un aumento del rischio di depressione e suicidio, nonché menomazioni psicosociali.

L’intossicazione acuta ripetuta seguita da astinenza acuta è associata a profondi cambiamenti comportamentali e alterazioni neurobiologiche in diverse regioni del cervello. Gran parte delle prove documentate di accensione causata da ripetute disintossicazioni riguarda l’aumento della frequenza delle crisi. L’aumento della paura e dell’ansia e i disturbi cognitivi sono anche associati all’accensione dell’astinenza da alcol dovuta a binge drinking o alcolisti con ripetute esperienze di astinenza da alcol . Le menomazioni indotte dal binge drinking o dalla ripetuta disintossicazione degli alcolisti provocano una perdita dell’inibizione comportamentale della corteccia prefrontale; la corteccia prefrontale è mediata da sistemi sottocorticali come l’amigdala. Questa perdita di controllo comportamentale dovuta a compromissione cerebrale predispone un individuo aalcolismo e aumenta il rischio di una ricaduta alcolica di astensione. Questa compromissione può anche provocare effetti negativi a lungo termine sul comportamento emotivo. Un apprendimento associativo alterato può rendere meno efficaci le terapie comportamentali che comportano approcci condizionanti per gli alcolisti.

Cause

I regimi di binge drinking sono associati a causare uno squilibrio tra aminoacidi inibitori ed eccitatori e cambiamenti nel rilascio di monoamine nel sistema nervoso centrale, che aumenta la neurotossicità; ciò può provocare disturbi cognitivi, problemi psicologici e può causare danni cerebrali irreversibili sia negli adolescenti che negli adulti bevitori incontrollati a lungo termine. Analogamente ai bevitori incontrollati, gli individui che soffrono di dipendenza da alcol sviluppano cambiamenti nei sistemi di neurotrasmettitori, che si verificano a seguito dell’accensione e della sensibilizzazione durante l’astinenza. Ciò abbassa progressivamente la soglia necessaria per causare danni cerebrali correlati all’alcole disturbi cognitivi, che portano a una funzione neurologica alterata. I cambiamenti nell’attività dei sistemi di neurotrasmettitori eccitatori e inibitori è simile a quello che si verifica in individui affetti da epilessia del lobo limbico o temporale .

I cambiamenti adattativi del complesso del recettore GABA delle benzodiazepine non spiegano completamente la tolleranza , la dipendenza e l’ astinenza dalle benzodiazepine. Possono essere coinvolti altri complessi recettoriali; in particolare, è implicato il sistema eccitatorio del glutammato . Il coinvolgimento del glutammato nella dipendenza da benzodiazepinespiega il potenziamento a lungo termine così come i fenomeni di neuro-accensione. L’uso notturno di una benzodiazepina a breve durata d’azione come sonnifero provoca dipendenza acuta ripetuta seguita da astinenza acuta. Ci sono alcune prove che una precedente storia di dipendenza da depressori del SNC (ad es. alcol) aumenta il rischio di dipendenza dalle benzodiazepine. Si ritiene comunemente che la tolleranza ai farmaci sia dovuta alla down-regulation del recettore ; tuttavia, ci sono prove molto limitate a sostegno di ciò e questa ipotesi deriva da studi sugli animali che utilizzano dosi molto elevate. Invece, altri meccanismi, come il disaccoppiamento del recettore, può svolgere un ruolo più importante nello sviluppo della dipendenza da benzodiazepine; questo può portare a cambiamenti conformazionali prolungati nei recettori o alterata composizione delle subunità dei recettori.

Fisiopatologia

Benzodiazepine

Ripetuti episodi di astinenza da benzodiazepine possono provocare un’accensione neuronale simile a quella osservata dopo ripetuti episodi di astinenza dall’alcol, con conseguente aumento della neuroeccitabilità. Si ritiene che il sistema del glutammato svolga un ruolo importante in questo fenomeno di accensione con i recettori AMPA che sono un sottotipo di recettori del glutammato che vengono alterati da ripetuti ritiri dalle benzodiazepine. I cambiamenti che si verificano dopo la sospensione dei recettori AMPA negli animali sono stati trovati nelle regioni del cervello che regolano l’ansia e la soglia convulsiva; quindi l’accensione può provocare una maggiore gravità dell’ansia e una soglia convulsiva abbassata durante l’astinenza ripetuta. I cambiamenti nel sistema del glutammato e nel sistema GABA possono svolgere un ruolo importante in momenti diversi durante la sindrome da astinenza da benzodiazepine .

Alcol

Il binge drinking può indurre danni cerebrali a causa del ciclo ripetuto di intossicazione acuta seguito da uno stato di astinenza acuta. Sulla base di studi sugli animali, si ritiene che il binge drinking regolare a lungo termine abbia maggiori probabilità di provocare danni cerebrali rispetto all’alcolismo cronico (quotidiano). Ciò è dovuto all’aumento da 4 a 5 volte del rilascio di glutammato nel nucleo accumbens durante lo stato di astinenza acuta tra le abbuffate, ma solo alla dose di 3 g/kg, a 2 g/kg non vi è alcun aumento del rilascio di glutammato. Al contrario, durante l’astinenza dall’alcolismo cronico si verifica solo un aumento da 2 a 3 volte del rilascio di glutammato. Gli alti livelli di rilascio di glutammato provocano una reazione a catena in altri sistemi di neurotrasmettitori. La ragione per cui alcuni ricercatori ritengono che l’alcolismo cronico sostenuto sia meno dannoso per il cervello rispetto al binge drinking è perché si sviluppa tolleranza agli effetti dell’alcol e, a differenza del binge drinking, non si verificano ripetuti periodi di astinenza acuta, ma ci sono anche molti alcolisti che tipicamente bevono in abbuffate seguite da periodi in cui non si beveva. L’eccessivo rilascio di glutammato è una delle principali cause note di morte delle cellule neuronali. Il glutammato provoca neurotossicità a causa dieccitotossicità e tossicità ossidativa del glutammato. Le prove degli studi sugli animali suggeriscono che alcune persone potrebbero essere geneticamente più sensibili ai danni neurotossici e cerebrali associati ai regimi di binge drinking. Il binge drinking attiva le cellule microgliali che portano al rilascio di citochine infiammatorie e mediatori come il fattore di necrosi tumorale e l’ossido nitrico che causano neuroinfiammazione che porta alla distruzione neuronale.

Diversi studi hanno dimostrato che l’astinenza acuta ripetuta dall’alcol che si verifica nei forti bevitori è associata a deficit cognitivi come risultato dell’accensione neurale; si ritiene che l’accensione neurale dovuta a ripetuti ritiri sia il meccanismo del danno cognitivo sia nei bevitori incontrollati che negli alcolisti. L’accensione neurale può spiegare l’avanzare della patogenesi e il progressivo deterioramento del decorso dell’alcolismo e spiegare il continuo abuso di alcol come dovuto all’evitamento dei sintomi di astinenza acuta e dolorosa che peggiorano a ogni astinenza. Ritiri multipli dall’alcol sono associati a compromissione della memoria non verbale a lungo termine negli adolescenti e a scarsa memoria negli alcolisti adulti. Gli alcolisti adulti che hanno sperimentato due o più ritiri hanno mostrato più danni al lobo frontale rispetto agli alcolisti che avevano una storia di uno o nessun precedente ritiro di alcol. La scoperta dell’accensione nell’alcolismo è coerente con il meccanismo del danno cerebrale dovuto al binge drinking e alla successiva astinenza.

Diagnosi

Definizione

L’accensione si riferisce al fenomeno di sintomi di astinenza sempre più gravi, incluso un aumento del rischio di convulsioni, che si verifica a seguito di ripetute interruzioni di alcol o altri sedativi-ipnotici con modalità di azione correlate. L’etanolo (alcol) ha un meccanismo di tolleranza e astinenza molto simile alle benzodiazepine, coinvolgendo i recettori GABAA , i recettori NMDA e i recettori AMPA , ma la maggior parte della ricerca sul kindling si è concentrata principalmente sull’alcol. Si verifica anche un’intensificazione dell’ansia e di altri sintomi psicologici dell’astinenza da alcol.

Trattamento

La mancata gestione appropriata della sindrome da astinenza da alcol può portare a danni permanenti al cervello o alla morte.

L’acamprosato , un farmaco usato per promuovere l’astinenza dall’alcol, un farmaco antagonista dell’NMDA, riduce l’eccessiva attività del glutammato nel sistema nervoso centrale e quindi può ridurre l’eccitotossicità e il danno cerebrale correlato all’astinenza.


https://en.wikipedia.org/wiki/Kindling_(sedative–hypnotic_withdrawal)

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