Inibizione presinaptica: cos’è, un neurone inibitorio fornisce un input

L’inibizione presinaptica è un fenomeno in cui un neurone inibitorio fornisce un input sinaptico all’assone di un altro neurone ( sinapsi axo-assonale ) per rendere meno probabile l’attivazione di un potenziale d’azione . L’inibizione presinaptica si verifica quando un neurotrasmettitore inibitorio, come il GABA , agisce sui recettori GABA sul terminale dell’assone . L’inibizione presinaptica è onnipresente tra i neuroni sensoriali.

Inibizione presinaptica

Uno schema circuitale dell’inibizione postsinaptica (A, B) e dell’inibizione presinaptica (C). L’eccitazione è mostrata in verde e l’inibizione è mostrata in rosso.

Funzione

Gli stimoli sensoriali, come il dolore, la propriocezione e la somatosensazione , sono percepiti dalle fibre afferenti primarie. I neuroni somatosensoriali codificano informazioni sullo stato attuale del corpo (ad es. temperatura, dolore, pressione, posizione, ecc.). Per gli animali vertebrati, queste fibre afferenti primarie formano sinapsi sul midollo spinale, in particolare nell’area del corno dorsale , su una varietà di bersagli a valle inclusi sia i neuroni eccitatori che i neuroni inibitori. Le sinapsi tra le fibre afferenti primarie ei loro bersagli sono la prima opportunità per la modulazione delle informazioni sensoriali.Le fibre afferenti primarie contengono molti recettori lungo le loro proiezioni, rendendole suscettibili di modulazione complessa. Il costante afflusso di stimoli ambientali, come percepito dalle fibre afferenti primarie, è soggetto a modulazione per aumentare o diminuire gli stimoli (vedi anche: teoria del controllo del cancello e controllobiologico del guadagno ). Poiché ci sono stimoli essenzialmente illimitati, è imperativo che questi segnali siano opportunamente filtrati.

Per verificare se la somatosensazione, in particolare il dolore, fosse soggetta a inibizione, gli scienziati hanno iniettato una sostanza chimica nel midollo spinale di un roditore per bloccare l’attività del neurotrasmettitore inibitorio primario ( bicucullina , un agonista del recettore GABA ). Hanno scoperto che il blocco farmacologico dei recettori GABA ha effettivamente migliorato la percezione del dolore; in altre parole, il GABA di solito diminuisce la percezione del dolore.

Il metodo con cui il GABA modula la trasmissione sinaptica dalle fibre afferenti primarie ai loro obiettivi a valle è contestato (vedere la sezione Meccanismi di seguito). Indipendentemente dalla meccanica, il GABA agisce in un ruolo inibitorio per ridurre la probabilità di rilascio sinaptico di fibre afferenti primarie.

La modulazione delle fibre afferenti primarie è fondamentale per mantenere il comfort generale. Uno studio ha mostrato che gli animali senza un tipo specifico di recettore GABA sui loro nocicettori erano ipersensibili al dolore, supportando così una funzione di inibizione presinaptica come analgesico. Si ritiene che alcune condizioni patologiche, come l’ allodinia , siano causate dall’attivazione di nocicettori non modulati. Oltre a smorzare il dolore, l’inibizione presinaptica compromessa è stata implicata in molti disturbi neurologici, come la spasticità dopo una lesione del midollo spinale, l’epilessia , l’autismo e la sindrome dell’X fragile .

Meccanismi

Le afferenze sensoriali primarie contengono recettori GABA lungo i loro terminali (esaminati in :, Tabella 1). I recettori GABA sono canali del cloro legati al ligando , formati dall’assemblaggio di cinque subunità del recettore GABA . Oltre alla presenza di recettori GABA lungo gli assoni afferenti sensoriali, il terminale presinaptico ha anche una distinta composizione ionica con un’elevata concentrazione di cloruro. Ciò è dovuto ai cotrasportatori cationi-cloruro (ad esempio, NKCC1 ) che mantengono alti livelli di cloruro intracellulare.

Tipicamente quando i recettori GABA sono attivati, provoca un afflusso di cloruro, che iperpolarizza la cellula. Tuttavia, nelle fibre afferenti primarie, a causa dell’elevata concentrazione di cloruro al terminale presinaptico e quindi del suo potenziale di inversione alterato, l’attivazione del recettore GABA provoca effettivamente un efflusso di cloruro e quindi una conseguente depolarizzazione. Questo fenomeno è chiamato depolarizzazione afferente primaria (PAD). Il potenziale depolarizzato indotto dal GABA negli assoni afferenti è stato dimostrato in molti animali, dai gatti agli insetti. È interessante notare che, nonostante il potenziale depolarizzato, l’attivazione del recettore GABA lungo l’assone si traduce ancora in una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori e quindi è ancora inibitoria.

Ci sono quattro ipotesi che propongono meccanismi alla base di questo paradosso:

  1. La membrana depolarizzata provoca l’inattivazione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti sui terminali e quindi viene impedita la propagazione del potenziale d’azione.
  2. I canali aperti del recettore GABA agiscono come uno shunt , per cui la corrente viene dissipata invece di essere propagata ai terminali.
  3. La membrana depolarizzata provoca l’inattivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti , impedendo l’afflusso di calcio alla sinapsi (che è fondamentale per la neurotrasmissione).
  4. La depolarizzazione ai terminali genera un picco antidromico (cioè un potenziale d’azione generato nell’assone e che viaggia verso il soma), che impedirebbe la propagazione dei picchi ortodromici (cioè un potenziale d’azione che viaggia dal soma della cellula verso i terminali dell’assone).

Storia della scoperta dell’inibizione presinaptica

1933: Grasser & Graham osservano la depolarizzazione che ha avuto origine nei terminali degli assoni sensoriali

1938: Baron & Matthews osservano la depolarizzazione che ha avuto origine nei terminali degli assoni sensoriali e nella radice ventrale

1957: Frank & Fuortes coniano il termine “inibizione presinaptica”

1961: Eccles, Eccles e Magni determinano che il potenziale della radice dorsale (DRP) ha avuto origine dalla depolarizzazione nei terminali degli assoni sensoriali


https://en.wikipedia.org/wiki/Presynaptic_inhibition

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