Inibizione del prepulso: cos’è, fenomeno neurologico

L’inibizione del prepulse ( PPI ) è un fenomeno neurologico in cui un prestimulus più debole ( prepulse ) inibisce la reazione di un organismo a un successivo forte stimolo che stimola il riflesso ( polso ), spesso utilizzando il riflesso di trasalimento. Gli stimoli sono generalmente riscontrati, ma vengono utilizzati anche stimoli tattili (ad es. tramite soffi d’aria sulla pelle) e stimoli luminosi . Quando l’inibizione del preimpulso è alta, la corrispondente risposta di trasalimento una tantum è ridotta.

Inibizione del prepulse: lo stimolo precedente attenua la risposta di trasalimento .

La riduzione dell’ampiezza dello startle riflette la capacità del sistema nervoso di adattarsi temporaneamente a un forte stimolo sensoriale quando viene dato un precedente segnale più debole per avvertire l’organismo. Il PPI viene rilevato in numerose specie, inclusi topi e umani. Sebbene l’entità dell’adattamento interessi numerosi sistemi, i più comodi da misurare sono le reazioni muscolari, che normalmente sono diminuite a causa dell’inibizione nervosa.

I deficit dell’inibizione del prepulse si manifestano nell’incapacità di filtrare le informazioni non necessarie; sono stati collegati ad anomalie del gating sensomotorio. Tali deficit si notano in pazienti con condizioni come la schizofrenia e il morbo di Alzheimer e nelle persone sotto l’influenza di droghe, manipolazioni chirurgiche o mutazioni. Gli studi sull’uomo di PPI sono stati riassunti nelle revisioni di Braff et al. (2001) e Swerdlow et al. (2008).

PPI e apparato riflesso di trasalimento per topi

Procedura

Misurazione PPI nell’uomo.

Le tre parti principali della procedura sono il prepulse, lo stimolo di trasalimento e il riflesso di trasalimento. Vengono utilizzati diversi intervalli preimpulso-impulso , o intervalli di derivazione : 30, 60, 120, 240 e 480 ms. L’intervallo di derivazione conta dall’inizio del preimpulso all’inizio dell’impulso. Con l’intervallo che supera i 500 ms, è molto probabile che segua la facilitazione del prepulso – aumento della risposta.

Una raffica di rumore bianco viene solitamente utilizzata come stimolo acustico di sussulto. Le durate tipiche sono 20 ms per il preimpulso e 40 ms per l’impulso. Il rumore di fondo con 65-70 dB viene utilizzato negli studi sull’uomo e 30-40 dB negli esperimenti sui roditori. Il prepulse è generalmente impostato su 3–12 dB più alto del background. La risposta di trasalimento viene misurata nei roditori utilizzando le cosiddette “camere di trasalimento” automatizzate o “camere di stabilizzazione”, con rilevatori che registrano la reazione di tutto il corpo.

Negli esseri umani, i movimenti dei muscoli oculomotori (” riflesso del battito di ciglia ” o ” risposta del battito di ciglia ” valutati utilizzando la registrazione elettromiografica del muscolo orbicolare dell’occhio e mediante oculografia ) potrebbero essere utilizzati come misura. I risultati del solo polso vengono confrontati con il prepulse-plus-pulse e la percentuale della riduzione del riflesso di trasalimento rappresenta l’inibizione del prepulse. È necessario tenere conto di possibili danni all’udito, poiché, ad esempio, diversi ceppi di topi sviluppano una perdita dell’udito ad alta frequenza quando maturano.

Il segnale registrato deve essere filtrato in banda passante tra 28 Hz e 500 Hz. A questo punto, vengono rimossi gli artefatti dai movimenti oculari e dall’attività muscolare indipendenti dalle risposte di lampeggio. Per evitare artefatti di aliasing , la frequenza di campionamento del segnale dovrebbe essere di almeno 1024 Hz, che è maggiore del doppio del limite superiore del filtro passa-banda (il doppio della frequenza di Nyquist ). Dopo il filtraggio, il segnale risultante viene rettificato e livellato.

Riportando la deflessione del segnale evocata dallo stimolo di trasalimento, il termine ampiezza media (mA) si riferisce alla risposta di trasalimento media escludendo le prove di non risposta. Tuttavia, per calcolare la grandezza media (mM), le prove di non risposta vengono impostate su zero prima della media. Dividendo il numero di risposte rilevate (numero di prove utilizzate per calcolare l’ampiezza) per il numero totale di stimoli che suscitano si ottiene la probabilità di risposta (P). Pertanto, l’aumento della probabilità di risposta sposta l’ampiezza media della risposta verso l’ampiezza media della risposta.

{\displaystyle mM=mA\times P}

Si consiglia di utilizzare la magnitudine media calcolata per riportare la risposta media all’allarme. Poiché questa metrica include anche misure di non risposta, mostra una maggiore validità rispetto all’ampiezza media.

Principali caratteristiche

L’entità del PPI è spesso significativa, raggiungendo fino al 65% in soggetti sani, con la massima inibizione tipicamente osservata a intervalli di 120 ms. La risposta di trasalimento di base non influisce sui livelli complessivi di PPI: questo risultato è stato scoperto per la prima volta negli studi sui ratti e successivamente duplicato negli studi sui topi. La reazione opposta, Prepulse Facilitation (PPF) – la tendenza per un soggetto ad avere una maggiore risposta di trasalimento a seguito di uno stimolo prepulse di intensità inferiore – si nota tipicamente quando l’intervallo tra gli stimoli dura più di 500 ms. Si pensa che la PPF rifletta, almeno in parte, un’attenzione sostenuta: il prepulse, se non seguito dal polso entro meno di mezzo secondo, tenderà a rendere il soggetto più propenso ad avere una risposta di trasalimento piuttosto che meno.

Un’altra variabile moderatrice nell’inibizione e nella facilitazione del prepulse è la differenza di sesso, con gli uomini che hanno un PPI più alto (cioè, quando un prepulse è rapidamente seguito da un polso, tutti i soggetti tendono a sperimentare una risposta di trasalimento ridotta, con gli uomini che spesso sperimentano risposte di trasalimento minori rispetto alle donne ) e le donne che hanno una PPF più alta (cioè, quando il prepulse si verifica più di mezzo secondo prima del polso, tutti i soggetti tendono a sperimentare risposte di trasalimento intensificate, con le donne che tendono a sperimentare risposte di trasalimento maggiori rispetto agli uomini). Per gli stimoli acustici, il PPI monoaurale è più alto di quello binaurale: la risposta di trasalimento è ridotta quando lo stimolo (rumore) viene avvertito solo in un orecchio anziché in entrambe le orecchie. Anche il primissimo impulso di una sessione di test induce inibizione, il che indica che il condizionamento e l’apprendimento non sono necessari affinché questo effetto si verifichi. Tuttavia, la mancanza di condizionalità è stata messa in discussione. Tuttavia un millesimo preimpulso induce anche inibizione; il fenomeno è molto robusto

La risposta e la reazione sono influenzate dalla durata dell’intervallo e dall’attenzione. Si pensa che i brevi intervalli utilizzati nel compito PPI non diano abbastanza tempo per l’attivazione di una risposta volitiva : si ritiene che la reazione a impulsi e prepulsi separati da brevi intervalli di tempo sia involontaria. I prepuls possono essere seguiti o ignorati e l’attenzione influisce sul risultato. In uno studio, i normali studenti universitari sono stati istruiti a prestare attenzione a uno dei tipi di prepuls, acuto o basso, e ignorare l’altro. Il preimpulso assistito ha causato un’inibizione significativamente maggiore all’intervallo di 120 ms rispetto a quello ignorato e una facilitazione significativamente maggioreall’intervallo di 2000 ms. Ciò riflette la tendenza dei soggetti ad aspettarsi di sentire una particolare frequenza del suono pulsato, un effetto che è molto pronunciato quando il prepulse si verifica due secondi prima del polso e quando si sentono altri battiti che vengono consapevolmente “ignorati”. L’aumento della durata del preimpulso porta ad un aumento del PPI: più lungo è il preimpulso, maggiore è la riduzione delle successive risposte di allarme. Il rumore di fondo costante facilita la risposta di trasalimento, mentre lo sfondo pulsato produce inibizione.

Storia del lavoro scientifico

L’inibizione del prepulse fu descritta per la prima volta nel 1862 da Sechenov e fu riscoperta almeno due volte prima che Howard S. Hoffman la scoprisse di nuovo nel 1963. Hoffman fu il primo a usare il termine prepulse. Ha continuato il suo lavoro su startle negli anni ’80. I suoi numerosi articoli sul riflesso e la sua modifica hanno gettato le basi per l’uso diffuso dell’odierna inibizione del prepulso negli studi sulla schizofrenia e altri disturbi.

Una possibile ragione per cui è stato scoperto e riscoperto è che è stato confuso con il condizionamento pavloviano. Un altro è che non si adattava bene alle teorie dell’epoca.

Interruzione

Le interruzioni del PPI sono studiate negli esseri umani e in molte altre specie. I più studiati sono i deficit di PPI nella schizofrenia, sebbene questa malattia non sia l’unica ad essere associata a tali deficit. Sono stati notati nel disturbo di panico (Ludewig, et al., 2005), nel disturbo schizotipico di personalità , nel disturbo ossessivo-compulsivo (Swerdlow et al., 1993), nella malattia di Huntington , nell’enuresi notturna e nel disturbo da deficit di attenzione (Ornitz et al. 1992) e la sindrome di Tourette (Swerdlow et al. 1994; Castellanos et al. 1996). Secondo uno studio, le persone che hanno l’epilessia del lobo temporale con psicosimostrano anche diminuzioni del PPI, a differenza di coloro che hanno TLE senza psicosi. Pertanto, i deficit di PPI non sono tipici di una malattia specifica, ma piuttosto indicano interruzioni in uno specifico circuito cerebrale.

Deficit di PPI nella schizofrenia

I deficit di PPI rappresentano un riscontro ben descritto nella schizofrenia , con il primo rapporto che risale al 1978. Le anomalie si notano anche nei parenti non affetti dei pazienti. In uno studio, i pazienti non sono riusciti a mostrare un aumento del PPI ai prepulsi presenti. La dopamina , che svolge un ruolo importante nella schizofrenia, aveva dimostrato di regolare il gating sensomotorio nei modelli di roditori. Questi risultati si adattano all’ipotesi della dopamina della schizofrenia . In teoria, l’interruzione del PPI nella schizofrenia può essere correlata ai processi di inondazione sensoriale e frammentazione cognitiva.

È stato dimostrato che i farmaci antipsicotici aumentano il PPI nei pazienti, con antipsicotici atipici che hanno più effetto. I pazienti mostrano la stessa differenza di genere nel PPI delle persone sane: i maschi hanno un PPI più alto rispetto alle femmine. Una scoperta degna di nota è che i pazienti sono specificamente carenti di PPI con intervalli prepulsali di 60 ms rispetto a intervalli di altre lunghezze; questo rimane tale anche sotto trattamento antipsicotico.

L’altro fatto è l’influenza del fumo di sigaretta: la ricerca suggerisce che il fumo effettivamente “calma i nervi”. I pazienti non fumatori hanno un IPP più basso rispetto ai fumatori e i forti fumatori hanno l’IPP più alto. Questa scoperta è in accordo con gli alti tassi di fumo tra i pazienti schizofrenici , stimati al 70%, con molti pazienti che fumano più di 30 sigarette al giorno. Alcuni studi mostrano l’associazione della schizofrenia con i geni CHRNA7 e CHRFAM7A , che codificano per la subunità alfa7 dei recettori nicotinici , ma altri studi sono negativi. Contrariamente alle previsioni, i topi knockout della subunità alfa7 del recettore della nicotina non mostrano interruzioni nel PPI.

Nei roditori

I modelli murini sono ampiamente utilizzati per testare le ipotesi che collegano i componenti genetici di varie malattie con il gating sensomotorio. Mentre alcune delle ipotesi sono alla prova, altre no, poiché alcuni modelli di topi mostrano un PPI invariato o aumentato contrariamente alle aspettative, come nei test sui topi con deficit di COMT .

Alcune procedure chirurgiche interrompono anche il PPI negli animali, contribuendo a svelare i circuiti sottostanti.

Molti studi sugli animali di PPI sono intrapresi per comprendere e modellare la patologia della schizofrenia. Le tecniche di interruzione del PPI simili alla schizofrenia nei roditori sono state classificate in una revisione in quattro modelli:

  • Compromissione del PPI guidata dagli agonisti del recettore della dopamina , più convalidati per gli studi antipsicotici ;
  • Compromissione del PPI da parte degli agonisti del recettore 5-HT2 ;
  • Compromissione del PPI da parte degli antagonisti NMDAR ;
  • Compromissione del PPI mediante intervento sullo sviluppo (allevamento in isolamento, privazione materna).

Diversi composti chimici vengono testati su animali con tali deficit. I composti in grado di ripristinare il PPI potrebbero essere ulteriormente studiati per il loro potenziale ruolo antipsicotico.

Una revisione delle basi genetiche dell’inibizione del prepulso può essere trovata in una meta-analisi condotta da Quednow et al. (2017). Inoltre, un riassunto aggiornato dei risultati sia preclinici che clinici con PPI può essere trovato in una recente revisione completa.


https://en.wikipedia.org/wiki/Prepulse_inhibition

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