Giunzione neuroeffettrice: cos’è, motoneurone rilascia un neurotrasmettitore

Una giunzione neuroefficace è un sito in cui un motoneurone rilascia un neurotrasmettitore per influenzare un bersaglio cellulare, non neuronale. Questa giunzione funziona come una sinapsi . Tuttavia, a differenza della maggior parte dei neuroni, i motoneuroni efferenti somatici innervano il muscolo scheletrico e sono sempre eccitatori. I neuroni efferenti viscerali innervano il muscolo liscio, il muscolo cardiaco e le ghiandole e hanno la capacità di essere eccitatori o inibitori nella funzione. Le giunzioni neuroeffettrici sono note come giunzioni neuromuscolari quando la cellula bersaglio è una fibra muscolare.

La trasmissione non sinaptica è caratteristica delle giunzioni neuroeffettriche autonomiche. La struttura della giunzione neuromuscolare autonomica è costituita da diverse caratteristiche essenziali tra cui: le porzioni terminali delle fibre nervose autonomiche sono varicose e mobili, i trasmettitori vengono rilasciati “en passage” da distanze variabili dalle cellule effettive; mentre non esiste una specializzazione strutturale post-giunzionale sulle cellule effettive, i recettori per i neurotrasmettitori si accumulano sulle membrane cellulari nelle giunzioni vicine. Gli effettori muscolari sono fasci piuttosto che singole cellule muscolari lisce collegate da giunzioni di gapche consentono la diffusione elettrotonica dell’attività tra le cellule. Una molteplicità di trasmettitori viene utilizzata dai nervi autonomi e la co-trasmissione si verifica spesso coinvolgendo azioni sinergiche dei co-trasmettitori, sebbene avvenga anche la neuromodulazione pre e post-giunzionale del rilascio del neurotrasmettitore. Si suggerisce che il controllo neurale autonomo delle cellule immunitarie, epiteliali ed endoteliali implichi anche la trasmissione non sinaptica.

Si tratta di giunzioni strette, ma nel sistema nervoso autonomo e nel sistema nervoso enterico le giunzioni di collegamento diventano molto più “lasche”, consentendo una più facile diffusione. Questa scioltezza consente una ricezione del segnale più ampia mentre nelle giunzioni più strette, più neurotrasmettitori vengono metabolizzati o scomposti. Nei muscoli scheletrici, le giunzioni sono per lo più della stessa distanza e dimensione perché innervano strutture così definite di fibre muscolari. Nel Sistema Nervoso Autonomo, tuttavia, queste giunzioni neuromuscolari sono molto meno ben definite.

L’analisi della trasmissione non noradrenergica/non colinergica (NANC) a singole varicosità o rigonfiamenti indica che le singole sinapsi presentano diverse probabilità per la secrezione del trasmettitore, nonché diversi complementi di autorecettori e miste di subunità del recettore post-giunzionale. C’è poi una determinazione locale delle proprietà quantitative delle singole sinapsi.

I terminali nervosi sono la parte terminale dell’assone pieno di neurotrasmettitori e sono la posizione da cui vengono rilasciati i neurotrasmettitori. Le terminazioni nervose possono assumere forme diverse nei diversi tessuti. I terminali nervosi appaiono come un pulsante nel sistema nervoso centrale , piastre terminali nel muscolo striato e varicosità in molti tessuti compreso l’intestino. Pulsanti, piastre terminali o varicosità funzionano tutti per immagazzinare e rilasciare neurotrasmettitori. In molti tessuti periferici l’assone varicoso si ramifica nel suo decorso prossimale e porta un rivestimento di guaina di Schwann, che si interrompe e infine si perde nella sua parte più terminale.Gli assoni preterminali non mielinizzati con rami varicosi molto lunghi sono presenti in piccoli fasci di assoni e gli assoni terminali varicosi sono presenti come singoli assoni isolati. I piccoli fasci di assoni corrono paralleli e tra i fasci muscolari e gli assoni varicosi “di passaggio” sono le principali fonti di innervazione dei fasci muscolari lisci dell’intestino.

I recettori post-giunzionali non sinaptici sono per lo più recettori metabotropici accoppiati a proteine ​​G che producono una risposta più lenta. Includono i recettori metabotropici per i classici neurotrasmettitori, monoammine , norepinefrina , purine e trasmettitori peptidici . I recettori post-giunzionali includono anche alcuni recettori ionotropici come i recettori nicotinici nel sistema nervoso centrale (SNC) e nel sistema nervoso autonomo (SNA).

La trasmissione giunzionale non sinaptica è l’unica modalità di trasmissione che coinvolge le varicosità che non mostrano contatti sinaptici che includono quasi tutte le terminazioni nervose il cui bersaglio non è un neurone. La maggior parte dei muscoli lisci mostra potenziali di giunzione veloci e lenti codificate mediati da diverse classi di recettori metabotropici con cinetica diversa.

La neurotrasmissione giunzionale stretta è caratterizzata da sinapsi come stretto contatto tra il sito di rilascio pre-giunzionale e i recettori post-giunzionali. Tuttavia, a differenza della sinapsi, lo spazio giunzionale è aperto allo spazio extravascolare; il sito di rilascio pre-giunzionale manca delle caratteristiche distintive della zona attiva presinaptica e del rilascio dei trasmettitori solubili; e i recettori post-giunzionali includono recettori metabotropici o recettori ionotropici ad azione più lenta .

Quasi tutti i tessuti che presentano una neurotrasmissione giunzionale stretta mostrano anche un’ampia neurotrasmissione giunzionale. Pertanto, un’ampia trasmissione giunzionale è stata descritta in molti muscoli lisci come il dotto deferente , la vescica urinaria, i vasi sanguigni, l’intestino così come i sistemi nervosi tra cui ENS, gangli autonomici e il sistema nervoso centrale.

Il controllo dei movimenti gastrointestinali (GI) da parte dei motoneuroni enterici è fondamentale per l’elaborazione ordinata del cibo, l’assorbimento dei nutrienti e l’eliminazione dei rifiuti. Le giunzioni neuroeffettrici nella tunica muscolare potrebbero consistere in connettività sinaptica con cellule specializzate e contributi di più tipi di cellule nelle risposte post-giunzionali integrate. Cellule interstiziali di Cajal (ICC) – cellule non muscolari del mesenchimaleorigin—sono stati proposti come potenziali mediatori nella neurotrasmissione motoria. Le giunzioni neuromuscolari nei muscoli lisci gastrointestinali possono riflettere l’innervazione e le risposte post-giunzionali in tutte e tre le classi di cellule post-giunzionali. La trasduzione dei segnali dei neurotrasmettitori da parte delle cellule ICC e l’attivazione delle conduttanze ioniche verrebbero condotte elettronicamente tramite giunzioni gap alle cellule muscolari lisce circostanti e influenzerebbero l’eccitabilità dei tessuti.

Giunzione neuromuscolare. 1. Fibre muscolari che innervano l’assone; 2. Giunzione tra assone e fibra muscolare; 3. Muscolo; 4. Fibra muscolare

Scoperta

Nel sistema nervoso periferico , la trasmissione giunzionale locale è stata riconosciuta alla fine degli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70. Fino ad allora, si pensava che tutta la neurotrasmissione chimica coinvolgesse le sinapsi e l’ innervazione dei tessuti era considerata sinonimo dell’esistenza di una sinapsi. Successivamente, è stato osservato che nelle giunzioni neuromuscolari della muscolatura liscia nell’intestino e in altre giunzioni neuroeffettrici autonomiche periferiche, la neurotrasmissione avviene in assenza di sinapsi ed è stato suggerito che in questi siti la neurotrasmissione coinvolgesse la trasmissione non sinaptica. Di conseguenza, le terminazioni nervose rilasciano i loro neurotrasmettitori nello spazio extracellulare in modo simile alla secrezione paracrina. Le cellule bersaglio colpite da un trasmettitore rilasciato localmente anche se situate a diverse centinaia o migliaia di nanometri di distanza dal sito di rilascio sono considerate innervate.

Gli assoni varicosi sono stati visualizzati per la prima volta per i terminali adrenergici utilizzando l’ istochimica della fluorescenza descritta da Falck e colleghi.

Questi assoni varicosi assomigliano a fili di perline con varicosità 0,5-2,0 μdi diametro e da 1 a 3 μ di lunghezza e separati da assone intervaricosità da 0,1 a 0,2 μ di diametro. Le varicosità si verificano a intervalli di 2-10 μm ed è stato stimato che un singolo assone adrenergico possa avere oltre 25.000 varicosità nella sua parte terminale. Ci sono anche due tipi di contatti. Questi contatti sono chiamati contatti grandi e piccoli, rispettivamente. Nei grandi contatti, le varicosità nude e i muscoli lisci erano separati da ~ 60 nm e nei piccoli contatti i due erano separati da ~ 400 nm. Complessivamente, lo spazio giunzionale non sinaptico tra il sito di rilascio neurale e i recettori post-giunzionali può mostrare gradi variabili di separazione tra il sito di rilascio sulla terminazione nervosa pre-giunzionale e i recettori post-giunzionali sulla cellula bersaglio.

La scoperta della trasmissione inibitoria ed eccitatoria del NANC, nonché il fatto che tale trasmissione deve essere considerata come avvenuta alle cellule muscolari lisce accoppiate insieme in un sistema elettrico autonomo , i nervi postgangliari terminano nei sistemi sincizi e che la trasmissione eccitatoria del NANC dei rami collaterali, ciascuno dei che possiede dell’ordine dà origine a un potenziale d’azione dipendente dal calcio .

Ricerca

Le giunzioni neuromuscolari nei muscoli lisci gastrointestinali (GI) possono riflettere l’innervazione e le risposte post-giunzionali in tutte e tre le classi di cellule post-giunzionali. La trasduzione dei segnali dei neurotrasmettitori da parte delle cellule ICC e l’attivazione delle conduttanze ioniche verrebbero condotte elettronicamente tramite giunzioni gap alle cellule muscolari lisce circostanti e influenzerebbero l’eccitabilità.

Gli studi non escludono la possibilità di una neurotrasmissione eccitatoria parallela all’ICC-DMP ( plesso muscolare profondo ) e alle cellule muscolari lisce. Cellule diverse possono utilizzare diversi recettori e molecole di segnalazione. ICC sono innervati e i trasmettitori raggiungono una concentrazione sufficientemente elevata da attivare percorsi di segnalazione post-giunzionali in ICC. Se le ICC sono importanti intermediari nella neurotrasmissione motoria, la perdita di queste cellule potrebbe ridurre la comunicazione tra il sistema nervoso enterico e il sincizio della muscolatura liscia, con conseguente riduzione della regolazione neurale della motilità.

In studi pionieristici è stato dimostrato inequivocabilmente che l’innervazione della muscolatura liscia è ad opera delle terminazioni nervose varicose. Tuttavia, non è stato fino all’avvento del microscopio elettronico che siamo stati in grado di fornirci una visione completa della relazione tra queste terminazioni varicose e la muscolatura liscia.

Oltre all’attivazione dei canali K+ da parte di NO , alcuni autori hanno suggerito che Ca2+-attivasse i canali Cl−, che sono attivi in ​​condizioni basali, possono essere soppressi come parte della risposta post-giunzionale a NO. Questi studi non escludono la possibilità di una neurotrasmissione eccitatoria parallela all’ICC-DMP e alle cellule muscolari lisce. Cellule diverse possono utilizzare diversi recettori e molecole di segnalazione. Questi risultati sottolineano che l’ICC è innervato e che i trasmettitori raggiungono una concentrazione sufficientemente elevata da attivare le vie di segnalazione post-giunzionali nell’ICC. Non c’è motivo di presumere a priori che le risposte ai neurotrasmettitori rilasciati dai neuroni e alle sostanze trasmettitrici esogene siano mediate dalle stesse cellule, recettori o vie di segnalazione post-giunzionali (trasduzione). I neurotrasmettitori rilasciati dalle varicosità possono essere spazialmente limitati a specifiche popolazioni di recettori,

Struttura e funzione

La trasmissione non sinaptica è caratteristica delle giunzioni neuroeffettrici autonomiche. Le caratteristiche essenziali sono che: le porzioni terminali delle fibre nervose autonome sono varicose e mobili; i trasmettitori vengono rilasciati dalle varicosità a distanze variabili dalle cellule effettrici; e sebbene non vi sia alcuna specializzazione strutturale post-giunzionale sulle cellule effettrici, i recettori per i neurotrasmettitori si accumulano sulle membrane cellulari in prossimità delle giunzioni. Oltre alla muscolatura liscia, controllo neurale autonomo del sistema immunitario, epiteliale ed endotelialecellule coinvolge anche la trasmissione non sinaptica. Gli effettori del muscolo liscio sono fasci piuttosto che singole cellule, che sono collegati da giunzioni che consentono la diffusione elettrotonica dell’attività tra le cellule. Molte cellule muscolari lisce in una sezione trasversale attraverso un fascio muscolare mostrano regioni di apposizione molto stretta alle cellule adiacenti in cui le connessine formano giunzioni tra le cellule. A differenza del muscolo cardiaco, dove le giunzioni gap sono confinate alle estremità dei miociti cardiaci , le giunzioni gap muscolari lisce si verificano lungo la lunghezza delle cellule muscolari e verso le loro estremità. Ci sono piccoli fasci da tre a sette assoni varicosi, parzialmente o totalmente avvolti nella guaina delle cellule di Schwann, sia sulla superficie del muscolo che nel corpo dei fasci muscolari lisci. Inoltre, singoli assoni varicosi possono essere trovati sulla superficie e nei fasci muscolari e vengono privati ​​delle cellule di Schwann nella regione di apposizione tra le varici e le cellule muscolari lisce.

La zona attiva delle singole varicosità simpatiche, delineata da un’elevata concentrazione di sintassina, occupa un’area sulla membrana pre-giunzionale di circa 0,2 μm 2 ; questo dà uno spazio giunzionale tra la zona attiva pre-giunzionale e le membrane post-giunzionali che varia tra circa 50 e 100 nm. La membrana post-giunzionale al di sotto della varicosità può possedere una macchia di circa 1 μm 2 di recettori purinergici P2X1 ad alta densità, anche se non è sempre così. Un impulso nervoso provoca un aumento transitorio della concentrazione di calcio in ogni varicosità, dovuto principalmente all’apertura dei canali del calcio di tipo N, nonché a un aumento minore delle regioni intervaricose. La probabilità di secrezione da una varicosità può dipendere dal numero disecretosomi che possiede la varicosità, dove un secretosoma è un complesso di sintaxina , sinaptotagmina , un canale del calcio di tipo N e una vescicola sinaptica.

Una molteplicità di trasmettitori viene utilizzata dai nervi autonomi e si verifica la cotrasmissione , spesso coinvolgendo azioni sinergiche dei cotrasmettitori, sebbene avvenga anche la neuromodulazione pre e post-giunzionale del rilascio del neurotrasmettitore. La cotrasmissione senza co-immagazzinamento si verifica nei nervi parasimpatici, dove la colorazione dei terminali per il trasportatore vescicolare dell’acetilcolina può anche contenere ossido nitrico sintasi, suggerendo che rilasciano NO come neurotrasmettitore gassoso.

I neuroeffector Ca 2+ transients (NCT) sono stati usati per rilevare il rilascio pacchettizzato del neurotrasmettitore ATP che agisce sui recettori P2X post-giunzionali per causare l’ afflusso di Ca 2+ . L’ATP rilasciato dalle varicosità è modulato dal rilascio concomitante di noradrenalina che agisce sulle varicosità attraverso gli α2-adrenorecettori per diminuire l’afflusso di ioni calcio che accompagna l’impulso nervoso. NCT può anche essere utilizzato per rilevare gli effetti locali della noradrenalina attraverso i suoi effetti autoinibitori pre-giunzionali mediati da α2-adrenoceptor sulla concentrazione di Ca 2+ terminale nervoso e la probabilità di esocitosi (misurata contando gli NCT). Ci sono prove che l’ esocitosidalle varicosità simpatiche dipende dalla loro storia e che il rilascio di un pacchetto di ATP sopprime transitoriamente (o predice la soppressione transitoria del) successivo rilascio. La povertà di NCT che si verificano entro 5 secondi l’uno dall’altro indica che l’esocitosi da una varicosità sopprime transitoriamente la probabilità di rilascio da quella varicosità. Ciò potrebbe derivare dall’autoinibizione (dall’azione pre-giunzionale della noradrenalina o delle purine) oa causa di una carenza transitoria di vescicole prontamente disponibili per il rilascio.

Il rilascio di ATP (quindi il rilascio di noradrenalina, se c’è un co-rilascio stretto) è altamente intermittente a queste giunzioni (Brain et al. 2002), con una probabilità che un dato potenziale d’azione evochi il rilascio da una data varicosità di solo 0,019. Se ci sono n varicosità all’interno dell’intervallo di diffusione di una particolare varicosità, possiamo considerare il numero di tali varicosità che potrebbero essere necessarie affinché, in media (utilizzando P = 0,5 per dare il valore mediano), il neurotrasmettitore venga rilasciato localmente. Durante un treno di cinque impulsi, supponendo che l’ultimo impulso nel treno non possa autoinibire l’afflusso di Ca 2+ durante il treno, il valore atteso di n può essere trovato risolvendo [(1 − 0.019) 4n] =(1 − 0.5), cioè la probabilità che non ci sia rilascio locale, date n varicosità all’interno dell’intervallo di diffusione. Questo è n = [ln(0.5)/ln(0.981)]/4, o n≈9. Se la densità delle varicosità è di circa 2,2 per 1000 μm 3 , questo numero di varicosità dovrebbe verificarsi entro un intervallo medio (raggio) di circa 10 μm (osservando che all’interno di tale raggio vi è un volume di tessuto di circa 4200 μm 3 ). Pertanto, anche in presenza di un rilascio di noradrenalina altamente intermittente, ci si aspetterebbe che la varicosità media in questo organo sia entro 10 μm da un pacchetto rilasciato di noradrenalina in un determinato momento durante un treno di stimoli a cinque impulsi (escluso l’ultimo impulso).

La trasmissione giunzionale viene misurata in secondi o minuti. L’andamento temporale del potenziale giunzionale è stato suddiviso in due andamenti temporali più frequentemente osservati che rappresentano trasmissioni giunzionali “vicine” e “larghe”. La trasmissione giunzionale “vicina” è associata al potenziale di giunzione veloce e la trasmissione giunzionale “ampia” è associata al potenziale di giunzione lento . I potenziali elettrici lenti raggiungono un picco in circa 150 ms e poi diminuiscono con una costante di tempo compresa tra 250 e 500 ms. Queste risposte tipicamente durano da alcuni secondi a minuti e possono essere depolarizzanti ed eccitatorie, o iperpolarizzanti e inibitorie, e sono state chiamate rispettivamente EJP lenta o IJP lenta.

Cellule interstiziali di Cajal

Negli ultimi 20 anni, molti studi hanno dimostrato che le cellule interstiziali di Cajal (ICC): (i) fungono da cellule pacemaker con correnti ioniche uniche che generano onde elettriche lente nei muscoli gastrointestinali; (ii) fornire un percorso per la propagazione attiva delle onde lente negli organi gastrointestinali; (iii) esprimono recettori, meccanismi di trasduzione e conduttanze ioniche che consentono loro di mediare risposte post-giunzionali alla neurotrasmissione motoria enterica; (iv) regolare l’eccitabilità della muscolatura liscia contribuendo al potenziale di riposo e influenzando la conduttanza sinciziale; e (v) manifestare le funzioni del recettore dell’allungamento che regolano l’eccitabilità e regolano la frequenza delle onde lente.

Se questo canale è aperto, i cambiamenti di conduttanza nella cellula si riflettono nella muscolatura liscia; le risposte integrate post-giunzionali sono attivate dalle giunzioni neuroeffettrici e dalle cellule interstiziali.

Sulla base della posizione e della funzione anatomica, sono stati descritti due tipi principali di ICC: ICC mioenterico (ICC-MY) e ICC intramuscolare (ICC-IM). ICC-MY sono presenti attorno al plesso mioenterico e si ritiene che siano cellule pacemaker per le onde lente nelle cellule muscolari lisce. Studi di imaging del calcio nel colon hanno dimostrato che l’ICC-MY è innervato da nitrergici e colinergiciterminali nervosi, anche se la natura dei contatti non è stata ben definita. ICC-IM si trova tra le cellule muscolari lisce. È stato segnalato che i nervi enterici stabiliscono contatti sinaptici con ICC-IM. Questi contatti includono aree di rivestimento denso di elettroni sull’aspetto interno della membrana varicosa senza alcuna densità postsinaptica sulla membrana di ICC. Tali contatti non sono stati segnalati tra i nervi e la muscolatura liscia. Se le ICC sono importanti intermediari nella neurotrasmissione motoria, la perdita di queste cellule potrebbe ridurre la comunicazione tra il sistema nervoso enterico e il sincizio della muscolatura liscia, con conseguente riduzione della regolazione neurale della motilità.

I classici neurotrasmettitori eccitatori e inibitori sono concentrati e rilasciati dalle neurovescicole situate nelle terminazioni nervose enteriche o nelle regioni varicose dei nervi motori, mentre l’ossido nitrico è probabilmente sintetizzato de novo quando la concentrazione di calcio aumenta nelle terminazioni nervose dopo la depolarizzazione della membrana. I terminali nervosi enterici creano sinapsi intime con ICC-IM, che si trovano tra i terminali nervosi e le cellule muscolari lisce vicine. ICC-IM svolge un ruolo fondamentale nella ricezione e nella trasduzione della neurotrasmissione colinergica eccitatoria e nitrergica inibitoria. ICC-IM forma giunzioni gap con cellule muscolari lisce e risposte elettriche post-giunzionali generate in ICC sono condotte al sincizio della muscolatura liscia. Con questo contatto, l’ICC può regolare le risposte neuromuscolari osservate in tutto il tratto gastrointestinale. Recenti prove morfologiche utilizzando metodi di tracciamento anterogrado, hanno mostrato una stretta apposizione tra afferenze vagali e spinali e ICC-IM all’interno della parete dello stomaco (Fig.


https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroeffector_junction

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