Fisiopatologia della sclerosi multipla: cos’è, malattia infiammatoria

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale in cui le cellule immunitarie attive invadono il sistema nervoso centrale e causano infiammazione , neurodegenerazione e danno tissutale. La causa sottostante è attualmente sconosciuta. La ricerca attuale in neuropatologia , neuroimmunologia , neurobiologia e neuroimaging , insieme alla neurologia clinica , fornisce supporto all’idea che la SM non è una singola malattia ma piuttosto uno spettro.

A un'estremità di una struttura allungata c'è una massa ramificata.  Al centro di questa massa c'è il nucleo ei rami sono i dendriti.  Uno spesso assone si allontana dalla massa, terminando con ulteriori ramificazioni che sono etichettate come terminali di assoni.  Lungo l'assone sono presenti numerose protuberanze etichettate come guaine mieliniche.

Esistono tre fenotipi clinici SM recidivante-remittente (SMRR) , caratterizzato da periodi di peggioramento neurologico seguiti da remissioni; SM secondaria-progressiva (SPMS) , in cui vi è una progressione graduale della disfunzione neurologica con meno o nessuna recidiva; e la SM (SM) primaria-progressiva , in cui si osserva un deterioramento neurologico fin dall’inizio.

La fisiopatologia è una convergenza della patologia con la fisiologia. La patologia è la disciplina medica che descrive le condizioni descritte osservate durante uno stato di malattia; mentre la fisiologia è la disciplina biologica che descrive processi o meccanismi che si regolano all’interno di un organismo. Riferendosi alla SM, la fisiologia si riferisce ai diversi processi che portano allo sviluppo delle lesioni e la patologia si riferisce alla condizione associata alle lesioni.

Patologia

La sclerosi multipla può essere patologicamente definita come la presenza di cicatrici gliali distribuite (o sclerosi ) nel sistema nervoso centrale disseminate nel tempo (DIT) e nello spazio (DIS). Il gold standard per la diagnosi di SM è la correlazione patologica, anche se data la sua disponibilità limitata, vengono normalmente utilizzati altri metodi di diagnosi. Le sclerosi che definiscono la malattia sono i resti di precedenti lesioni demielinizzanti nella sostanza bianca del SNC di un paziente ( encefalomielite ) che mostrano caratteristiche speciali, come la demielinizzazione confluente anziché perivenosa.

Ci sono tre fasi su come una condizione di base sconosciuta può causare danni nella SM:

  1. Un fattore solubile sconosciuto (prodotto dalle cellule T CD8+ o dalle cellule B CD20+), crea un ambiente tossico che attiva la microglia.
  2. Le aree anormali della risonanza magnetica con danni nascosti compaiono nel cervello e nella colonna vertebrale ( NAWM, NAGM, DAWM ). Sono presenti alcuni cluster di microglia attivata , transezione assonale e degenerazione della mielina.
  3. Compaiono perdite nella barriera emato-encefalica e le cellule immunitarie si infiltrano, causando la demielinizzazione . e distruzione degli assoni.

La sclerosi multipla differisce da altre malattie demielinizzanti infiammatorie idiopatiche nelle sue lesioni corticali subpiali confluenti . Questi tipi di lesioni sono il reperto più specifico per la SM, essendo presenti esclusivamente nei pazienti con SM, sebbene attualmente possano essere rilevati solo all’autopsia.

La maggior parte dei reperti della SM avviene all’interno della sostanza bianca e le lesioni appaiono principalmente in una distribuzione periventricolare (raggruppata intorno ai ventricoli del cervello). Oltre alla demielinizzazione della sostanza bianca , possono essere colpiti i nuclei della corteccia e della materia grigia profonda (GM), insieme a lesioni diffuse della NAWM. L’atrofia GM è indipendente dalle classiche lesioni della SM ed è associata a disabilità fisica, affaticamento e deterioramento cognitivo nella SM

Almeno cinque caratteristiche sono presenti nei tessuti del sistema nervoso centrale dei pazienti con SM: infiammazione oltre le classiche lesioni della sostanza bianca, produzione intratecale di Ig con bande oligoclonali , un ambiente che favorisce la persistenza delle cellule immunitarie e un’interruzione della barriera emato-encefalica al di fuori delle lesioni attive. Le cicatrici che danno il nome alla condizione sono prodotte dagli astrociti che guariscono vecchie lesioni. La SM è attiva anche durante i periodi di remissione.

Strutture linfoidi terziarie meningee

Aggregati follicolari nelle meningi si formano solo nella SM progressiva secondaria. e correlare con il grado di demielinizzazione corticale subpiale e atrofia cerebrale, suggerendo che potrebbero contribuire alla patologia corticale nella SMSP

Questi follicoli linfoidi ectopici sono composti principalmente da cellule B infette da EBV .

Modelli di demielinizzazione

Quattro diversi modelli di danno sono stati identificati nei tessuti cerebrali del paziente. Il rapporto originale suggerisce che potrebbero esserci diversi tipi di SM con diverse cause immunitarie e che la SM potrebbe essere una famiglia di diverse malattie. Sebbene in origine fosse necessaria una biopsia per classificare le lesioni di un paziente, dal 2012 è possibile classificarle mediante un esame del sangue alla ricerca di anticorpi contro 7 lipidi, tre dei quali sono derivati ​​del colesterolo Si ritiene che i cristalli di colesterolo compromettano la riparazione della mielina e aggravino infiammazione.

Si ritiene che possano correlarsi con differenze nel tipo di malattia e nella prognosi e forse con diverse risposte al trattamento. In ogni caso, la comprensione dei modelli di lesione può fornire informazioni sulle differenze di malattia tra gli individui e consentire ai medici di prendere decisioni terapeutiche più efficaci.

Secondo uno dei ricercatori coinvolti nella ricerca originale, “Due modelli (I e II) hanno mostrato strette somiglianze con l’encefalomielite autoimmune mediata da cellule T o da cellule T più anticorpi, rispettivamente. Gli altri modelli (III e IV) erano altamente indicativi di una distrofia oligodendrocitaria primaria, che ricorda la demielinizzazione indotta da virus o tossine piuttosto che l’autoimmunità”.

I quattro modelli identificati sono:

Modello I
La cicatrice presenta cellule T e macrofagi attorno ai vasi sanguigni, con conservazione degli oligodendrociti , ma nessun segno di attivazione del sistema del complemento .
Modello II
La cicatrice presenta cellule T e macrofagi attorno ai vasi sanguigni, con conservazione degli oligodendrociti, come prima, ma si possono trovare anche segni di attivazione del sistema del complemento . Questo modello è stato considerato simile al danno osservato nell’NMO, sebbene il danno AQP4 non appaia nelle lesioni della SM di tipo II. Tuttavia, è stato riportato che il modello II risponde alla plasmaferesi , che indica qualcosa di patogeno nel siero del sangue.
L’ infiltrazione del sistema del complemento in questi casi converte questo pattern in un candidato per la ricerca sulle connessioni autoimmuni come la SM mediata da anti-Kir4.1, anti-Anoctamin-2 o anti-MOG Per quanto riguarda l’ ultima possibilità, la ricerca ha trovato anticorpi antiMOG in alcuni pattern- Pazienti con SM II.
È stato dimostrato che le cellule T patogene del pattern II sono diverse dalle altre La caratterizzazione funzionale mostra che le cellule T rilasciano citochine Th2 e aiutano le cellule B a dominare l’infiltrato di cellule T nelle lesioni cerebrali del pattern II.
Modello III
Le cicatrici sono diffuse con infiammazione, oligodendrogliopatia distale , attivazione della microglia e perdita della glicoproteina associata alla mielina (MAG). È considerato atipico e una sovrapposizione tra SM e sclerosi concentrica di Balo . Le cicatrici non circondano i vasi sanguigni e attorno ai vasi appare un bordo di mielina conservata. Esistono prove di rimielinizzazione parziale e apoptosi degli oligodendrociti. All’inizio, alcuni ricercatori pensavano che fosse una fase iniziale dell’evoluzione degli altri modelli. Recentemente, si pensa che rappresenti una lesione simile all’ischemia con assenza di bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale, correlata alla patogenesi della sclerosi concentrica di Balo .
Modello IV
La cicatrice presenta bordi netti e degenerazione degli oligodendrociti , con un bordo di sostanza bianca apparentemente normale . C’è una mancanza di oligodendrociti al centro della cicatrice. Non c’è attivazione del complemento o perdita di MAG.

Queste differenze sono evidenti solo nelle lesioni precoci e l’eterogeneità è stata controversa per qualche tempo perché alcuni gruppi di ricerca pensavano che questi quattro modelli potessero essere una conseguenza dell’età delle lesioni. Tuttavia, dopo qualche dibattito tra i gruppi di ricerca, il modello dei quattro modelli è accettato e il caso eccezionale trovato da Prineas è stato classificato come NMO

Per alcuni gruppi di ricerca ciò significa che la SM è una malattia immunopatogeneticamente eterogenea. Quest’ultima ipotesi è ulteriormente corroborata da uno studio recente che ha dimostrato differenze significative nei risultati di routine del liquido cerebrospinale tra pazienti con lesioni di tipo I e pazienti con lesioni non di tipo I, inclusa la mancanza di bande oligoclonali ristrette nel liquido cerebrospinale, nella maggior parte dei tipi II e III pazienti. Infine, è stato successivamente scoperto che alcuni casi di SM con pattern II precedentemente diagnosticati avevano in realtà un’encefalomielite correlata a MOG-IgG, suggerendo che sia gli attuali criteri diagnostici clinicoradiologici per la SM che i criteri istopatologici per la SM potrebbero non essere sufficientemente specifici. Ciò era già stato indicato da studi precedenti che hanno riscontrato un tasso relativamente alto di false diagnosi di SM tra i pazienti con disturbi dello spettro della neuromielite ottica positivi per AQP4-IgG o encefalomielite MOG. Attualmente anticorpi controlipidi e peptidi nei sieri, rilevati da microarrays , possono essere usati come marcatori del sottotipo patologico dato dalla biopsia cerebrale.

Un altro sviluppo in quest’area è la scoperta che alcune lesioni presentano difetti mitocondriali che potrebbero distinguere i tipi di lesioni.

Fisiologia della SM

Nella sclerosi multipla si osservano insieme infiammazione, demielinizzazione e neurodegenerazione. Alcuni studi clinici hanno dimostrato che l’infiammazione produce sia le recidive che la demielinizzazione e che la neurodegenerazione (transezione assonale) è indipendente dall’infiammazione, produce la disabilità cumulativa e avanza anche quando l’infiammazione e la demielinizzazione sono ritardate. Sembra che la neurodegenerazione sia prodotta da mitocondri danneggiati , che a loro volta provengono da microglia attivate .

Attualmente non si sa quale sia la causa principale della SM; se la SM è una malattia eterogenea, il processo di sviluppo della lesione non sarebbe unico. In particolare, alcuni pazienti SMPP con un decorso clinico speciale chiamato sclerosi multipla rapidamente progressiva potrebbero avere una causa genetica speciale e un diverso processo di sviluppo.

Diversi tipi di danni compaiono nel cervello: sostanza bianca che appare normale (NAWM) e lesioni caratteristiche . I cambiamenti nella NAWM includono lesioni assonali senza demielinizzazione, infiammazione di basso grado e attivazione della microglia e degli astrociti

Sviluppo della lesione della SM

Illustrazione dei quattro diversi tipi di cellule gliali presenti nel sistema nervoso centrale: cellule ependimali, astrociti, cellule microgliali e oligodendrociti

Le lesioni della SM si sviluppano all’interno delle aree NAWM. La loro forma è influenzata dalla loro attività

La sequenza di eventi più accettata è prima la comparsa di NAWM, poi le cosiddette lesioni preattive, con microglia attivata, e infine la rottura della BBB, che consente l’ingresso delle cellule T nel sistema nervoso centrale. Questo segna l’inizio di un attacco autoimmune che distrugge la mielina nelle lesioni attive. Quando l’attacco è risolto, una caratteristica cicatrice gliale è formata dagli astrociti.

I modelli attuali possono essere suddivisi in due categorie: inside-out e outside-in . Nel primo, si ipotizza che un problema nelle cellule del SNC produca una risposta immunitaria che distrugge la mielina e successivamente rompe la BBB. In quest’ultimo, un fattore esterno produce perdite di BBB, entra nel sistema nervoso centrale e distrugge la mielina e gli assoni. Qualunque sia la condizione alla base della SM, sembra che il danno sia innescato da un fattore solubile sconosciuto nel liquido cerebrospinale, potenzialmente prodotto nelle aree meningee; questo fattore può diffondersi nel parenchima corticale e distruggere la mielina direttamente o indirettamente attraverso l’attivazione della microglia.

L’evoluzione di una lesione preattiva è correlata alla reattività della microglia . È stata osservata un’aumentata espressione di marcatori di superficie cellulare pro-infiammatoria nella NAWM e nelle lesioni “iniziali”, corrispondenti a una cosiddetta perdita dell’equilibrio microgliale omeostatico.

Alcuni autori riportano la formazione di lesioni attive prima della rottura della BBB; altri indicano l’ adipsina come fattore di rottura.

Le lesioni della SM sono guidate principalmente dalle cellule T. Recentemente è stato scoperto che sono coinvolte anche le cellule B.

Distruzione della barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica ( BBB ) ​​è una barriera protettiva che impedisce l’ingresso di materiale estraneo nel sistema nervoso. L’interruzione della BBB è il momento in cui si verifica la penetrazione della barriera da parte dei linfociti ed è stata considerata uno dei primi problemi nelle lesioni della SM.

Il BBB è composto da cellule endoteliali che rivestono le pareti dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale. Rispetto alle normali cellule endoteliali, le cellule che rivestono la BBB sono collegate da occludina e claudina che formano giunzioni strette per creare una barriera per tenere fuori molecole più grandi come le proteine. Per passare, le molecole devono essere assorbite dalle proteine ​​di trasporto o deve verificarsi un’alterazione della permeabilità BBB, come le interazioni con le proteine ​​adattatrici associate come ZO-1, ZO-2 e ZO-3.

La BBB è compromessa a causa del reclutamento attivo di linfociti e monociti e della loro migrazione attraverso la barriera. Il rilascio di chemochine consente l’attivazione di molecole di adesione sui linfociti e sui monociti, determinando un’interazione con le cellule endoteliali della BBB che quindi attivano l’espressione delle metalloproteinasi della matricedegradare la barriera. Ciò si traduce in un’interruzione del BBB, causando un aumento della permeabilità della barriera a causa del degrado delle giunzioni strette che mantengono l’integrità della barriera. L’induzione della formazione di giunzioni strette può ripristinare l’integrità della BBB e riduce la sua permeabilità, che può essere utilizzata per ridurre il danno causato dalla migrazione dei linfociti e dei monociti attraverso la barriera poiché l’integrità ripristinata ne limiterebbe il movimento.

Dopo la rottura della barriera possono comparire sintomi, come gonfiore . L’attivazione di macrofagi e linfociti e la loro migrazione attraverso la barriera può provocare attacchi diretti alle guaine mieliniche all’interno del sistema nervoso centrale, portando al caratteristico evento di demielinizzazione osservato nella SM. Dopo che si è verificata la demielinizzazione, i componenti degradati della guaina mielinica, come le proteine ​​basiche della mielina e le glicoproteine ​​degli oligodendrociti mielinici , vengono quindi utilizzati come fattori identificativi per facilitare un’ulteriore attività immunitaria sulle guaine mieliniche. L’ulteriore attivazione delle citochine è indotta anche dall’attività dei macrofagi e dei linfociti, promuovendo l’attività infiammatoria e la continua attivazione delle proteinecome le metalloproteinasi della matrice, che hanno un effetto dannoso sull’integrità della BBB.

Recentemente è stato riscontrato che il danno BBB si verifica anche nelle lesioni non migliorative. La SM ha un’importante componente vascolare.

Studio BBB post mortem

Gli studi post mortem del BBB, in particolare dell’endotelio vascolare, mostrano anomalie immunologiche. I microvasi nelle aree periplaque coesprimevano HLA-DR e VCAM-1, alcuni altri HLA-DR e il recettore dell’attivatore del plasminogeno dell’urochinasi e altri HLA-DR e ICAM-1.

BBB in vivo

La sostanza bianca danneggiata è nota come “sostanza bianca di aspetto normale” (NAWM) ed è dove compaiono le lesioni. Queste lesioni si formano nella NAWM prima della rottura della barriera emato-encefalica.

BBB può essere rotto centripeto (il più normale) o centrifugo. Sono stati proposti diversi possibili disgregatori biochimici. Alcune ipotesi su come il BBB sia compromesso ruotano attorno alla presenza di composti nel sangue che potrebbero interagire con i vasi solo nelle aree NAWM. La permeabilità di due citochine , l’ interleuchina 15 e l’ LPS , può essere coinvolta nella rottura del BBB. La ripartizione è responsabile dell’infiltrazione dei monociti e dell’infiammazione nel cervello. La migrazione dei monociti e l’attaccamento mediato da LFA-1 all’endotelio microvascolare cerebrale è regolato da SDF-1alpha attraverso la chinasi Lyn .

Utilizzando nanoparticelle di ferro, è possibile rilevare il coinvolgimento dei macrofagi nella scomposizione del BBB. Un ruolo speciale è svolto dalle metalloproteinasi della matrice . Questi aumentano la permeabilità delle cellule T BBB, specialmente nel caso di MMP-9 e sono presumibilmente correlati al meccanismo d’azione degli interferoni.

Se la disfunzione della BBB sia la causa o la conseguenza della SM è controversa, perché i linfociti T attivati ​​possono attraversare una BBB sana quando esprimono proteine ​​di adesione. A parte questo, le cellule T attivate possono attraversare un BBB sano quando esprimono proteine ​​di adesione. (Anche le molecole di adesione potrebbero svolgere un ruolo nell’infiammazione) In particolare, una di queste proteine ​​di adesione coinvolte è ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule, chiamata anche CD166 ), ed è in fase di studio come bersaglio terapeutico. Un’altra proteina coinvolta è CXCL12 , che si trova anche nelle biopsie cerebrali di elementi infiammatori e che potrebbe essere correlata al comportamento di CXCL13 sotto metilprednisoloneterapia. Sono stati proposti alcuni modelli biochimici molecolari per le ricadute.

Normalmente, il potenziamento del gadolinio viene utilizzato per mostrare l’interruzione del BBB nelle risonanze magnetiche. Giunzioni strette anormali sono presenti sia in SPMS che in PPMS. Appaiono nelle lesioni attive della sostanza bianca e nella sostanza grigia nella SMSP. Persistono nelle lesioni inattive, in particolare nella SMPP.

Una carenza di acido urico era implicata in questo processo. L’acido urico aggiunto in concentrazioni fisiologiche (cioè raggiungendo concentrazioni normali) è terapeutico nella SM prevenendo la rottura del BBB attraverso l’inattivazione del perossinitrito . Il basso livello di acido urico riscontrato nelle persone con SM è manifestamente causativo piuttosto che una conseguenza del danno tissutale nelle lesioni della sostanza bianca, ma non nelle lesioni della sostanza grigia. I livelli di acido urico sono più bassi durante le recidive.

Cause proposte

Non è noto cosa causi la SM. Diversi problemi compaiono insieme alle lesioni della sostanza bianca, come lesioni corticali e tessuti apparentemente normali. Diverse teorie sono state proposte per spiegarlo.

Alcune aree che appaiono normali con una risonanza magnetica normale sembrano anormali con una risonanza magnetica speciale, come il trasferimento di magnetizzazione MTR-MRI. Questi sono chiamati Normal Appearing White Matter (NAWM) e Normal Appearing Grey Matter (NAGM). La causa per cui le aree normali appaiono nel cervello è sconosciuta, ma sembra chiaro che compaiono principalmente nei ventricoli e che predicono il decorso della malattia.

Dato che le lesioni della SM iniziano all’interno delle aree NAWM, ci si aspetta che queste aree siano prodotte dalla stessa condizione sottostante che produce le lesioni, e quindi la condizione sottostante definitiva della SM, qualunque essa sia. Storicamente, sono state presentate diverse teorie su come appaiono queste aree:

Teorie autoimmuni

La ricerca di un autoantigene ha richiesto molto tempo, ma almeno ne è stato segnalato uno. È l’enzima PIL-L-fucosio sintasi .

Questa teoria in parte potrebbe anche spiegare perché alcuni pazienti riportano un miglioramento durante il trattamento dietetico.

HERV

I retrovirus endogeni umani (HERV) sono stati segnalati nella SM da diversi anni. In effetti, una delle famiglie, Human Endogenous Retrovirus-W, è stata scoperta per la prima volta durante lo studio di pazienti affetti da SM.

Recenti ricerche del 2019 indicano uno dei virus HERV-W (pHEV-W), e in particolare una delle proteine ​​del capside virale che è stato scoperto per attivare la microglia in vitro. La microglia attivata a sua volta produce demielinizzazione. Alcune interazioni tra il virus Epstein-Barr e gli HERV potrebbero essere l’innesco delle reazioni microgliali della SM. A supporto di questo studio, un anticorpo monoclonale contro il capside virale ( Temelimab ) ha mostrato buoni risultati negli studi di fase IIb.

Teorie relative al flusso sanguigno

  • La patologia venosa è stata associata alla SM per più di un secolo. Il patologo Georg Eduard Rindfleisch notò nel 1863 che le lesioni associate all’infiammazione erano distribuite attorno alle vene. Alcuni altri autori come Tracy Putnam hanno indicato ostruzioni venose.
  • Flusso meccanico: successivamente l’attenzione si è spostata su anomalie emodinamiche più morbide, che mostravano cambiamenti precedenti nella materia grigia sottocorticale e nella substantia nigra. Tuttavia, tali segnalazioni di una “causa emodinamica della SM” non sono universali e forse nemmeno comuni. In questo momento le prove sono in gran parte aneddotiche e alcuni pazienti affetti da SM non hanno problemi di flusso sanguigno. Forse i problemi vascolari possono essere un fattore aggravante, come molti altri nella SM. In effetti, la ricerca, dimostrando pazienti senza problemi emodinamici, dimostra in realtà che questa non è l’unica causa della SM.
  • Endotelio: altre teorie indicano una possibile disfunzione endoteliale primaria. L’importanza del comportamento scorretto vascolare nella patogenesi della SM è stata anche confermata in modo indipendente dalla risonanza magnetica a sette tesla . È stato riferito che numerosi studi hanno fornito prove di occlusione vascolare nella SM, che suggeriscono la possibilità di una lesione vascolare primaria nelle lesioni della SM o almeno che sono occasionalmente correlate.
  • Insufficienza venosa: alcune lesioni midollari morfologicamente speciali (a forma di cuneo) sono state anche collegate all’insufficienza venosa.
  • Infezione da BBB: è stato anche sottolineato che alcuni agenti infettivi con correlazione positiva con la SM, in particolare la Chlamydia pneumoniae , possono causare problemi alle pareti delle vene e delle arterie
  • CCSVI: Il termine “insufficienza venosa cerebrospinale cronica” è stato coniato nel 2008 da Paolo Zamboni, che lo ha descritto nei pazienti affetti da sclerosi multipla. Invece di problemi venosi intracranici descrisse blocchi extracranici e affermò che la posizione di tali ostruzioni sembrava influenzare il decorso clinico della malattia. Secondo Zamboni, la CCSVI aveva un’elevata sensibilità e specificità differenziando gli individui sani da quelli con sclerosi multipla . I risultati di Zamboni sono stati criticati in quanto alcuni dei suoi studi non sono stati accecati e devono essere verificati da ulteriori studi. A partire dal 2010 la teoria è considerata almeno difendibile
  • Una prova più dettagliata di una correlazione tra il luogo e il tipo di malformazioni venose riprese e i sintomi riportati di sclerosi multipla negli stessi pazienti è stata pubblicata nel 2010.
  • Sono stati riscontrati problemi emodinamici nel flusso sanguigno dei pazienti con SM che utilizzano il Doppler, inizialmente utilizzando l’ ecografia duplex transcranica codificata a colori (TCCS), indicando una relazione con una malattia vascolare chiamata insufficienza venosa cronica cerebro-spinale (CCSVI). Nel 2010 ci sono stati risultati contrastanti nella valutazione della relazione tra SM e CCSVI. ma è importante notare che i positivi sono apparsi tra gli studi in cieco.
  • Flusso CSF: altre teorie si concentrano sul possibile ruolo della compromissione del flusso del liquido cerebrospinale . Questa teoria potrebbe essere parzialmente coerente con la precedente. Attualmente è stato eseguito un piccolo studio con 8 partecipanti

Composizione del CSF: Kir4.1 e Anoctamin-2

Qualunque sia la condizione primaria sottostante, si prevede che sia un fattore solubile nel CSF, forse una citochina o ceramide sconosciuta , o una loro combinazione. Potrebbero essere coinvolte anche le cellule B e la microglia. In particolare, è noto che le cellule B dei pazienti con SM secernono una tossina sconosciuta contro gli oligodendrociti

È stato riportato più volte che il liquido cerebrospinale di alcuni pazienti affetti da SM può danneggiare la mielina in coltura e recentemente sono stati introdotti topi e ceramidi . Qualunque sia il problema, produce l’apoptosi dei neuroni rispetto agli astrociti

Nel 2012 è stato riportato che un sottogruppo di pazienti con SM ha uno stato sieropositivo anti -Kir4.1 , che può rappresentare fino al 47% dei casi di SM, e lo studio è stato riprodotto da almeno altri due gruppi.

Nel 2016 è stata segnalata un’associazione simile per l’anti -Anoctamin- 2

Se l’esistenza di uno qualsiasi di questi sottoinsiemi di SM fosse confermata, la situazione sarebbe simile a quanto accaduto per la malattia di Devic e l’acquaporina-4 . La SM potrebbe essere considerata una condizione eterogenea o per questi casi verrà definita una nuova entità medica.

Teorie della neurodegenerazione primaria

Alcuni autori propongono un fattore neurodegenerativo primario. Forse l’argomento più forte a sostegno di questa teoria viene dal confronto con NMO. Sebbene la demielinizzazione autoimmune sia forte, gli assoni sono preservati, dimostrando che il modello standard di una demielinizzazione primaria non può essere mantenuto. La teoria della degenerazione transsinaptica, è compatibile con altri modelli basati sulla biochimica del CSF.

Altri propongono uno stress oligodendrocitario come disfunzione primaria, che attiva la microglia creando le aree NAWM e altri propongono un innesco intrinseco del SNC ancora sconosciuto che induce l’attivazione e il clustering microgliale, che sottolineano potrebbe essere ancora una volta danno assonale o stress oligodendrocitario.

Infine, altri autori indicano una patologia corticale che inizia nello strato esterno del cervello ( superficie piale ) e progredisce estendendosi negli strati interni del cervello

Cause genetiche

Se, come previsto, la SM è una malattia eterogenea e il processo di sviluppo della lesione non sarebbe unico. In particolare, è stato riscontrato che alcuni pazienti con SMPP hanno una speciale variante genetica denominata sclerosi multipla rapidamente progressiva che si comporterebbe in modo diverso da quanto qui spiegato.

È dovuto a una mutazione all’interno del gene NR1H3 , una mutazione da arginina a glutammina in posizione p.Arg415Gln, in un’area che codifica la proteina LXRA .

Biomarcatori

Principale: biomarcatori della sclerosi multipla

Sono in fase di ricerca diversi biomarcatori per la diagnosi, l’evoluzione della malattia e la risposta ai farmaci (attuali o attesi). Sebbene la maggior parte di essi sia ancora in fase di ricerca, ce ne sono alcuni già ben consolidati:

  • bande oligoclonali : presentano proteine ​​che si trovano nel sistema nervoso centrale o nel sangue. Quelli che sono nel sistema nervoso centrale ma non nel sangue suggeriscono una diagnosi di SM.
  • Reazione MRZ: una risposta immunitaria antivirale polispecifica contro i virus del morbillo , della rosolia e dello zoster trovata nel 1992. In alcuni rapporti l’MRZR ha mostrato una sensibilità inferiore rispetto all’OCB (70% vs. 100%), ma una specificità maggiore (69% vs. 0,92%) per la SM.
  • catene leggere libere (FLC). Diversi autori hanno riferito che sono paragonabili o addirittura migliori delle bande oligoclonali.

https://en.wikipedia.org/wiki/Pathophysiology_of_multiple_sclerosis

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