Degenerazione spugnosa del sistema nervoso centrale: cos’è

La degenerazione spugnosa del sistema nervoso centrale , nota anche come malattia di Canavan tipo Van Bogaert-Bertrand o carenza di aspartoacilasi (AspA) , è una rara malattia neurodegenerativa autosomica recessiva . Appartiene a un gruppo di malattie genetiche note come leucodistrofie , in cui la crescita e il mantenimento della guaina mielinica nel sistema nervoso centrale (SNC) sono compromessi. Esistono tre tipi di degenerazione spugnosa: infantile, congenita e giovanile, dove la degenerazione giovanile è il tipo più grave.I sintomi più comuni nei neonati includono mancanza di capacità motorie ,tono muscolare debole e macrocefalia Può anche essere accompagnato da difficoltà nell’alimentazione e nella deglutizione, convulsioni e disturbi del sonno I bambini affetti di solito muoiono prima dei 10 anni, ma l’abitudine di vita può variare.

La causa della degenerazione spugnosa del SNC è la mutazione in un gene che codifica per l’aspartoacilasi (AspA) , un enzima che idrolizza l’acido N-acetil aspartico (NAA) In assenza di AspA, NAA si accumula e provoca degenerazione spugnosa. Le esatte cause fisiopatologiche della malattia non sono attualmente chiare, ma ci sono teorie in via di sviluppo.La degenerazione spugnosa può essere diagnosticata con tecniche di neuroimaging ed esame delle urine.Non esiste attualmente un trattamento per la degenerazione spugnosa, ma sono in corso ricerche che utilizzano la terapia genica per trattare la malattia. La degenerazione spugnosa risulta essere più diffusa tra gli ebrei ashkenaziti , con un’incidenza di 1/6000 tra questo gruppo etnico.

Sintomi clinici

La degenerazione spugnosa del SNC è classificata in tre tipi: infantile, giovanile e congenita; in base all’età di insorgenza e alla gravità dei sintomi.

Tipo infantile

Il tipo infantile è il tipo più comune di degenerazione spugnosa del SNC. Di solito, i bambini affetti sembrano normali per i primi mesi di vita. L’età di insorgenza è di circa 6 mesi, quando i bambini iniziano a sviluppare notevoli difetti psicomotori . Sono interessate varie capacità motorie come il ribaltamento e la stabilizzazione dei movimenti della testa. Nei primi mesi si osservano anche ipotonia e macrocefalia.

Durante l’ultima parte del primo anno, gli occhi della maggior parte dei bambini non rispondono agli stimoli visivi , con episodici movimenti oculari saccadici osservati, che rendono la maggior parte dei bambini ciechi nel secondo anno.

I sintomi nella fase terminale dello sviluppo della malattia sono sudorazione, vomito , ipertermia , convulsioni e ipotensione , che di solito provoca la morte del bambino. Le aspettative di vita dei bambini affetti variano, ma la maggior parte dei bambini non supera i dieci anni.

Vista facciale di un neonato con macrocefalia

Tipo congenito

L’età di insorgenza è tipicamente di pochi giorni dopo la nascita nel tipo congenito. La gravidanza e il parto non ne risentono e il bambino nasce con un aspetto normale e senza problemi di salute. Tuttavia, i bambini affetti possono diventare letargici nei giorni successivi e trovare difficoltà nei movimenti come la suzione e la deglutizione. Con il progredire della malattia, i pazienti possono avere un tono muscolare ridotto e l’inattivazione del riflesso di Moro , noto anche come riflesso di trasalimento. Ciò può portare allo sviluppo della respirazione di Cheyne Stokes dopo alcune settimane o addirittura giorni dopo il parto, che può essere fatale.

Tipo giovanile

L’età di insorgenza del tipo giovanile è di circa cinque anni. La maggior parte dei pazienti con il tipo giovanile sopravvive fino alla tarda adolescenza . I bambini affetti tipicamente sviluppano una sindrome cerebellare progressiva e un deterioramento mentale, seguiti da perdita della vista, atrofia ottica e spasticità generalizzata . A differenza della forma infantile, non si manifesta macrocefalia.

Fisiopatologia

diagramma che spiega la fisiopatologia del CD

Diagramma che illustra le cause teorizzate dell’accumulo di NAA nei pazienti con degenerazione spugnosa e le sue conseguenze

Sebbene le cause fisiopatologiche dei sintomi della CD non siano ancora chiare, si stanno sviluppando teorie sulle cause dei problemi di mielinizzazione, della sostanza bianca corticale gelatinosa e delle convulsioni.

Problemi di mielinizzazione

Pompa dell’acqua molecolare (MWP) e squilibrio dell’osmolita

L’aumento della pressione del liquido cerebrospinale (CSF) e l’ edema intramielinico nei pazienti con CD suggeriscono l’esistenza di un MWP efficiente nel cervello. Il MWP è una proteina di membrana responsabile del pompaggio di molecole d’acqua, insieme a molecole di NAA disciolte, dallo spazio intraneuronale allo spazio interstiziale . Negli individui sani, l’NAA viene prima trasportato lungo il gradiente di concentrazione attraverso il MWP dai neuroni allo spazio interstiziale e successivamente idrolizzato dall’AspA negli oligodendrociti vicini .

Nei pazienti con CD, si teorizza che il deficit di AspA provochi l’accumulo di NAA nello spazio interstiziale, inducendo uno squilibrio osmolitico e l’accumulo di acqua nello spazio interstiziale. Ciò aumenta la pressione idrostatica tra gli spazi interlamellari e lo spazio periassonale e parenchimatoso extracellulare , allentando le giunzioni strette tra di loro, causando così edema intramielinizzante. La successiva demielinizzazione può contribuire alla formazione di spazi vuoti nella sostanza bianca o alla degenerazione spugnosa.

Dismielinizzazione

Gli acetati derivati ​​da NAA sono coinvolti nella sintesi degli acidi grassi , che vengono successivamente incorporati nei lipidi della mielina . Si ipotizza che nei pazienti affetti da celiachia, il deficit di AspA riduca gli acetati derivati ​​da NAA e di conseguenza riduca la sintesi dei lipidi associati alla mielina. Questo porta alla dismielinizzazione , che promuove la formazione di vacuoli nello spazio interstiziale e la degenerazione spugnosa. Tuttavia, è stato dimostrato che la degenerazione spugnosa non è causata direttamente dalla sintesi interrotta della mielina. I modelli animali mostrano che la mielinizzazione può ancora verificarsi nelle specie prive di AspA, probabilmente a causa di percorsi paralleli per la mielinizzazione durante le fasi iniziali della mielinogenesi .

Ripiegamento e stabilizzazione delle proteine

La carenza di AspA riduce l’espressione dell’acetil coenzima A (CoA) nelle cellule, che può essere responsabile della stabilizzazione e del corretto ripiegamento delle proteine ​​. Ciò porta alla degradazione delle proteine, con un effetto particolarmente ampio negli oligodendrociti. Negli studi sugli animali di specie carenti di AspA, è stato dimostrato che la degradazione delle proteine ​​negli oligodendrociti causa una grave perdita di proteine ​​della mielina.

Sostanza bianca sottocorticale gelatinosa

La carenza di AspA, che è vitale negli oligodendrociti per produrre acetato derivato da NAA, porta a una mancanza di regolazione nella struttura genetica e nell’espressione in queste cellule. Ciò si traduce nella morte degli oligodendrociti, quindi induce lesioni neuronali e la formazione di vacuoli nella materia subcorticale . Questi vacuoli contribuiscono alla formazione della sostanza bianca sottocorticale a consistenza gelatinosa che si trova in molti pazienti affetti da celiachia.

Convulsioni e neurodegenerazione

Le cause fisiopatologiche delle convulsioni e della neurodegenerazione nei pazienti affetti da celiachia sono probabilmente dovute allo stress ossidativo generato dall’accumulo di NAA. Si ipotizza che l’NAA promuova lo stress ossidativo attraverso la promozione di specie reattive dell’ossigeno , oltre a ridurre le difese antiossidanti non enzimatiche. NAA colpisce anche più enzimi antiossidanti, come catalasi e glutatione perossidasi , compromettendo la disintossicazione del perossido di idrogeno . Recenti studi sugli animali hanno dimostrato che lo stress ossidativo cronico può causare disfunzioni nei mitocondri , rendendo il cervello più suscettibile alle crisi epilettiche .

Diagnosi

La malattia di Canavan viene inizialmente riconosciuta dalla comparsa dei sintomi, tuttavia sono necessari ulteriori esami per una diagnosi definitiva. Le tecniche di neuroimaging come la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) sono tipicamente utilizzate per rilevare la presenza di sostanza bianca subcorticale degenerativa . La microscopia del liquido cerebrospinale può essere utilizzata anche per la diagnosi, dove nei pazienti si possono vedere astrociti rigonfi con mitocondri distorti e allungati.

Gli esami delle urine vengono utilizzati per differenziare i pazienti con CD da altri disturbi neurodegenerativi con morfologia simile , come le malattie di Alexander e le malattie di Tay-Sachs (che presentano analogamente macrocefalia ), poiché i pazienti con CD mostrano in modo univoco una maggiore escrezione di NAA.

Prevenzione

Piccolo volume di liquido amniotico viene estratto tramite amniocentesi con una siringa .

L’analisi del DNA viene generalmente utilizzata per determinare se i genitori sono portatori del gene mutante. La diagnosi prenatale attraverso l’ analisi del DNA o la determinazione di NAA nel liquido amniotico (che sarebbe aumentata in una gravidanza affetta) può essere utilizzata anche quando l’analisi del DNA non può essere eseguita sui genitori. È stato osservato che esiste un tasso di portatori anormalmente alto nella popolazione ebrea ashkenazita. Il rischio che la loro prole abbia una degenerazione spugnosa è di uno su quattro se entrambi i genitori sono portatori del gene mutante.

Metodi di trattamento

Attualmente non sono note forme specifiche di trattamento per la degenerazione spugnosa del SNC. Alcuni moduli di trattamento sono in fase di sperimentazione e i pazienti attuali sono supportati da misure palliative, tutte descritte di seguito.

Le attuali misure palliative

I pazienti attuali sono supportati dalle linee guida per la cura di altre malattie neurodegenerative pediatriche. Per i pazienti con problemi respiratori, le macchine di aspirazione vengono utilizzate per eliminare il muco dalle vie aeree superiori dei polmoni. Vengono anche somministrati concentratori di ossigeno per la liberazione delle vie aeree e la fornitura continua di aria per favorire la respirazione. Per quanto riguarda i neonati con ipotonia, viene affrontata fornendo attrezzature per il posizionamento come passeggini specializzati, sedie da bagno e seggiolini.

Possibili moduli di trattamento in fase di sviluppo

Iniezioni intraperitoneali di acido lipoico

L’acido lipoico (che può attraversare la barriera emato-encefalica), è stato recentemente sperimentato in studi preclinici , dove è stato iniettato per via intraperitoneale in ratti con tremore . I ratti con tremore sono considerati il ​​modello naturale per la degenerazione spugnosa del sistema nervoso centrale poiché l’NAA induce lo stress ossidativo. Risultati positivi sono emersi da questi studi, suggerendo che l’acido lipoico può essere un possibile approccio per i trattamenti sintomatici .

Somministrazione intraperitoneale di litio

Un possibile trattamento consiste nell’impiegare tecniche neuroprotettive per compensare il danno neurologico nel SNC causato dall’accumulo di NAA. Un potenziale trattamento che è stato identificato è il litio , che è stato osservato per indurre effetti neuroprotettivi nei pazienti affetti da demenza . La somministrazione di litio intraperitoneale è stata testata sia nei ratti con tremore che in quelli wild-type, causando una diminuzione dei livelli di NAA in entrambe le specie. Negli studi sull’uomo, i livelli di NAA nel cervello e nelle urine del paziente sono diminuiti dopo un anno di trattamento. Questo è accoppiato con l’elevazione della vigilanza e del tracciamento visivo. Tuttavia. I sintomi del CD, inclusa l’ipotonia assiale e la diplegia spastica , sono rimasti.

Vista molecolare della terapia genica utilizzando un vettore adenovirus

Terapia genetica

Dal momento che il CD deriva da un difetto monogenico ed è localizzato nel sistema nervoso centrale, la terapia di sostituzione genica è un potenziale trattamento. Questa terapia prevede la sostituzione del gene mutante della malattia con un gene completamente funzionante utilizzando un vettore, che trasporta il DNA terapeutico nelle cellule, consentendo alle cellule di produrre AspA. I virus adeno-associati (AAV) sono ampiamente utilizzati come vettori per la terapia genica. Sono adottati in quanto non si replicano e sono quasi atossici. Esistono due sierotipi utilizzati per il trattamento: AAV2e AAV9. La differenza degli stereotipi è che AAV2 è limitato dalla barriera emato-encefalica (BBB), mentre AAV9 può attraversare la BBB, consentendo il trattamento anche nelle fasi successive della malattia. Tuttavia, la ricerca attuale mostra che gli AAV possono innescare risposte immunitarie indesiderate nei neonati e hanno una capacità di incapsulamento genica limitata.

Epidemiologia

La degenerazione spugnosa del SNC è panetnica , a causa della sua prevalenza tra gli ebrei ashkenaziti . Ci sono due mutazioni comuni trovate tra loro: mutazione missenso (Glu285AIa) e mutazione senza senso (Tyr231X). Nella mutazione missenso, c’è una sostituzione dell’acido glutammico con l’ alanina . Per quanto riguarda la mutazione senza senso, il codone della tirosina è sostituito da un codone di terminazione . Lo screening genetico rivela che circa 1 ebreo sano su 40 è portatore e l’incidenza di questa malattia in questa popolazione è pari a 1 su 6000.

Storia

Il primo caso di degenerazione spugnosa del SNC fu segnalato nel 1928 da Globus e Strauss, che designarono il caso come malattia di Schilder, un termine per la sclerosi mielinoclastica diffusa . Nel 1931, Canavan riportò un caso in cui la megalencefalia della degenerazione cerebrale era diversa da quella causata da un tumore . Tuttavia, non è riuscita a riconoscere le alterazioni spugnose che suggeriscono una causa patologica unica che distingue il suo caso dalla malattia di Schilder. Più tardi, nel 1937, Eislebergl riportò sei casi di famiglie ebree e scoprì le caratteristiche familiari della degenerazione spugnosa, ma classificò questi casi come sclerosi di Krabbe. Fu solo nel 1949 che Van Bogaert e Bertrand riportarono cinque casi di famiglie ebree, dopodiché ulteriori analisi patologiche confermarono che la degenerazione spugnosa è l’ entità nosologica .


https://en.wikipedia.org/wiki/Spongy_degeneration_of_the_central_nervous_system

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