Dapoxetina: cos’è, farmaco

Dapoxetine , commercializzato come Priligy , tra gli altri, è un farmaco utilizzato per il trattamento dell’eiaculazione precoce (PE) negli uomini di età compresa tra 18 e 64 anni. La dapoxetina agisce inibendo il trasportatore della serotonina , aumentando l’azione della serotonina nella fessura postsinaptica e di conseguenza promuovendo il ritardo dell’eiaculazione. Come membro della famiglia degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), la dapoxetina è stata inizialmente creata come antidepressivo . Tuttavia, a differenza di altri SSRI, la dapoxetina viene assorbita ed eliminata rapidamente nel corpo.La sua proprietà ad azione rapida lo rende adatto al trattamento dell’embolia polmonare, ma non come antidepressivo.

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Originariamente creata dalla società farmaceutica Eli Lilly , la dapoxetina è stata venduta aJohnson & Johnson nel 2003 e presentata come domanda di nuovo farmaco alla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’EP nel 2004. La dapoxetina è venduta in diversi paesi europei e paesi asiatici, e in Messico. Negli Stati Uniti, la dapoxetina è in fase III di sviluppo. Nel maggio 2012, Furiex Pharmaceuticals, con sede negli Stati Uniti, ha raggiunto un accordo con ALZA Corp e Janssen Pharmaceutica per commercializzare la dapoxetina negli Stati Uniti, in Giappone e in Canada, vendendo i diritti per commercializzare il farmaco in Europa, gran parte dell ‘Asia, Africa, America Latina, e il Medio Oriente a Menarini .

Usì medici

Eiaculazione precoce

Studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno confermato l’efficacia della dapoxetina per il trattamento dell’EP. Diversi dosaggi hanno impatti diversi su diversi tipi di PE. La dapoxetina 60 mg migliora significativamente il tempo medio di latenza dell’eiaculazione intravaginale (IELT) rispetto a quella della dapoxetina 30 mg negli uomini con EP permanente, ma non si osserva alcuna differenza negli uomini con EP acquisita. La dapoxetina, somministrata 1-3 ore prima dell’episodio sessuale, prolunga l’IELT e aumenta il senso di controllo e la soddisfazione sessuale negli uomini di età compresa tra 18 e 64 anni con EP. Poiché l’EP è associata a disagio personale e difficoltà di relazione, la dapoxetina aiuta gli uomini con EP a superare questa condizione. Senza alcun farmaco approvato specificamente per il trattamento dell’EP negli Stati Uniti e in alcuni altri paesi, altri SSRI comefluoxetina , paroxetina , sertralina , fluvoxamina e citalopramsono stati usati off-label per trattare l’EP. La meta-analisi di Waldinger mostra che l’uso di questi antidepressivi convenzionali aumenta l’IELT da due a nove volte rispetto al basale, rispetto a tre a otto volte quando viene utilizzata la dapoxetina. Tuttavia, potrebbe essere necessario assumere quotidianamente questi SSRI per ottenere un’efficacia significativa e le loro emivite relativamente più lunghe aumentano il rischio di accumulo di farmaci e un corrispondente aumento di effetti avversi come la riduzione della libido. La dapoxetina, tuttavia, è generalmente classificata come SSRI ad azione rapida. Viene assorbito più rapidamente e per lo più eliminato dal corpo entro poche ore. Queste farmacocinetiche sono più favorevoli in quanto potrebbero ridurre al minimo l’accumulo di farmaci nel corpo, l’assuefazione e gli effetti collaterali.

Depressione e ansia

Sebbene inizialmente si pensasse che non avesse successo nel suo uso previsto come antidepressivo, la dapoxetina è stata più recentemente studiata come possibile aiuto a un approccio al trattamento della depressione incentrato sulla riduzione dello stress, basato su un modello animale di depressione. A partire da ottobre 2018, la dapoxetina è elencata come SSRI utilizzato per trattare la depressione e l’ansia dal NHS del Regno Unito .

Controindicazioni

La dapoxetina non deve essere usata negli uomini con insufficienza epatica da moderata a grave e in quelli che assumono inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo , ritonavir e telitromicina . Inoltre, la dapoxetina non può essere utilizzata nei pazienti con insufficienza cardiaca, pacemaker permanente o altra cardiopatia ischemica significativa. Si consiglia cautela negli uomini che assumono tioridazina , inibitori delle monoaminossidasi , SSRI, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina o antidepressivi triciclici . Se un paziente interrompe l’assunzione di uno di questi farmaci, deve attendere 14 giorni prima di assumere dapoxetina. Se un paziente interrompe l’assunzione di dapoxetina, deve attendere 7 giorni prima di ricevere questi farmaci.

Effetti collaterali

Gli effetti più comuni durante l’assunzione di dapoxetina sono nausea, vertigini, secchezza delle fauci, mal di testa, diarrea e insonnia . L’interruzione a causa di effetti avversi è dose-correlata. Secondo McMahon in un recente studio in Asia, il tasso di interruzione è dello 0,3%, 1,7% e 5,3% dei 1067 soggetti studiati rispettivamente con placebo, dapoxetina 30 mg e dapoxetina 60 mg. A differenza di altri SSRI usati per trattare la depressione, che sono stati associati a un’elevata incidenza di disfunzioni sessuali , la dapoxetina è associata a bassi tassi di disfunzione sessuale. Assunta secondo necessità, la dapoxetina ha effetti avversi molto lievi di diminuzione della libido (<1%) e disfunzione erettile (<4%).

Overdose

Durante gli studi clinici non è stato segnalato alcun caso di overdose di droga.

Interazioni

Con inibitori della fosfodiesterasi (inibitori della PDE5)

Molti uomini che hanno EP soffrono anche di disfunzione erettile (DE). Il trattamento per questi pazienti dovrebbe considerare l’interazione farmaco-farmaco tra la dapoxetina e gli inibitori della PDE5 come il tadalafil (Cialis) o il sildenafil (Viagra). Nello studio Dresser (2006), è stata ottenuta la concentrazione plasmatica di 24 soggetti. La metà del pool di campioni è stata trattata con dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg; l’altra metà è stata trattata con dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg. Questi campioni di plasma sono stati quindi analizzati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem. I risultati hanno mostrato che la dapoxetina non altera la farmacocinetica del tadalafil o del sildenafil.

Con etanolo

L’etanolo non influisce sulla farmacocinetica della dapoxetina se assunto in concomitanza.

Meccanismo di azione

Il meccanismo attraverso il quale la dapoxetina influisce sull’eiaculazione precoce non è ancora chiaro, ma si presume che la dapoxetina agisca inibendo il trasportatore della serotonina e successivamente aumentando l’azione della serotonina sui recettori pre e postsinaptici. L’eiaculazione umana è regolata da varie aree del sistema nervoso centrale (SNC). La via eiaculatoria ha origine dal riflesso spinale a livello toracolombare e lombosacrale del midollo spinale attivato da stimoli provenienti dai genitali maschili. Questi segnali vengono trasmessi al tronco encefalico, che quindi è influenzato da un numero di nuclei nel cervello come i nuclei preottico mediale e paraventricolare. Lo studio di Clement condotto su ratti maschi anestetizzati ha dimostrato che la somministrazione acuta di dapoxetina inibisce il riflesso di espulsione eiaculatoria a livello sopraspinale modulando l’attività dei neuroni del nucleo paragigantocellulare laterale (LPGi). Questi effetti causano un aumento della latenza della scarica del riflesso del motoneurone pudendo (PMRD), sebbene non sia chiaro se la dapoxetina agisca direttamente su LPGi o sulla via discendente in cui si trova LPGi.

Farmacocinetica

Assorbimento

La dapoxetina è una sostanza in polvere bianca e insolubile in acqua. Preso 1-3 ore prima dell’attività sessuale, viene rapidamente assorbito dal corpo. La sua massima concentrazione plasmatica ( Cmax ) viene raggiunta 1-2 ore dopo la somministrazione orale. La Cmax e l’ AUC (area sotto la curva plasma vs. tempo) dipendono dalla dose. La Cmax e la Tm (tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica) dopo singole dosi di dapoxetina 30 mg e 60 mg sono rispettivamente di 297 e 498 ng/ml a 1,01 e 1,27 ore. Un pasto ricco di grassi riduce leggermente la Cmax , ma è insignificante. Infatti, il cibo non altera la farmacocinetica della dapoxetina. Può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

La dapoxetina viene assorbita e distribuita rapidamente nel corpo. Più del 99% della dapoxetina è legata alle proteine ​​plasmatiche. Il volume medio allo stato stazionario è di 162 L. La sua emivita iniziale è di 1,31 ore (dose da 30 mg) e 1,42 ore (dose da 60 mg), e la sua emivita terminale è di 18,7 ore (dose da 30 mg) e 21,9 ore (dose da 60 mg). mg dose).

Metabolismo

La dapoxetina è ampiamente metabolizzata nel fegato e nei reni da più enzimi come CYP2D6, CYP3A4 e flavina monoossigenasi 1. Il prodotto principale alla fine della via metabolica è la dapoxetina N-ossido circolante, che è un SSRI debole e non contribuisce ad alcun effetto clinico . Gli altri prodotti presentati meno del 3% nel plasma sono la desmetildapoxetina e la didesmetildapoxetina. La desmetildapoxetina è approssimativamente equipotente alla dapoxetina.

Escrezione

metaboliti della dapoxetina vengono eliminati rapidamente nelle urine con un’emivita terminale di 18,7 e 21,9 ore per una singola dose rispettivamente di 30 mg e 60 mg.

Sicurezza e tollerabilità

Sicurezza cardiovascolare

Il profilo di sicurezza cardiovascolare della dapoxetina è stato ampiamente studiato durante lo sviluppo del farmaco. Gli studi di fase I hanno dimostrato che la dapoxetina non ha effetti elettrocardiografici clinicamente significativi né effetti di ripolarizzazione ritardata, con dosaggi fino a quattro volte superiori al dosaggio massimo raccomandato, che è di 60 mg. Gli studi di fase III negli uomini con EP hanno mostrato un profilo di sicurezza e ben tollerato della dapoxetina con dosaggi di 30 e 60 mg. Non è stato riscontrato alcun effetto collaterale cardiovascolare.

Sicurezza neurocognitiva

Studi sugli SSRI in pazienti con gravi disturbi psichiatrici dimostrano che gli SSRI sono potenzialmente associati a determinati effetti avversi neurocognitivi come ansia , acatisia , ipomania , cambiamenti di umore o pensieri suicidi. Non è stato condotto alcuno studio sugli effetti degli SSRI negli uomini con PE. Lo studio di McMahon nel 2012 ha dimostrato che la dapoxetina non ha alcun effetto sull’umore e non è associata ad ansia o suicidio.

Sindrome da astinenza

L’incidenza dei sintomi della sindrome da sospensione dell’antidepressivo negli uomini che usano dapoxetina per trattare l’embolia polmonare è stata descritta dai revisori come bassa o non diversa dall’incidenza di tali sintomi negli uomini che si sono ritirati dal trattamento con placebo. La mancanza di stimolazione serotoninergica cronica con dapoxetina su richiesta riduce al minimo l’azione di potenziamento della serotonina nella fessura sinaptica, diminuendo così il rischio di DESS.

Sintesi

Sintesi di dapoxetina

Attualmente, vengono utilizzati pochissimi metodi per sintetizzare ( S )-dapoxetina. Questo nuovo approccio consiste in soli sei passaggi in cui tre passaggi principali sono mostrati sopra. Il reagente iniziale è l’alcool trans -cinnamilico, disponibile in commercio. L’epossidazione asimmetrica di Sharpless e la reazione di Mitsunobu sono state utilizzate per produrre l’attesa ( S )-dapoxetina. Il rendimento complessivo è del 35%. Questo metodo è considerato una buona scelta rispetto ai metodi noti a causa dell’elevata resa e dei reagenti facilmente ottenibili.

Storia normativa

La dapoxetina è stata creata da Eli Lilly e nella sperimentazione clinica di fase I come antidepressivo. Tuttavia, non ha mai funzionato bene come farmaco per il trattamento della depressione ed è stato accantonato per un po ‘prima di essere successivamente sviluppato per trattare l’EP. Nel dicembre 2003, Eli Lilly ha venduto il brevetto per la dapoxetina a Pharmaceutical Product Development (PPD) per 65 milioni di dollari. Eli Lilly può anche ricevere il pagamento di royalties da PPD se la vendita supera un determinato importo. La ricerca sull’efficacia della dapoxetina è stata rivista nel 2020.

ALZA è l’attuale proprietario della dapoxetina, ma PPD riceverà i pagamenti delle pietre miliari e le royalties sui farmaci da ALZA. Se approvata, la dapoxetina sarà commercializzata negli Stati Uniti da Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Ortho McNeil e Janssen-Ortho Inc, o Janssen-Cilag sono tutte unità di Johnson & Johnson. Nel 2005, la dapoxetina era in studi clinici di fase III, in attesa di revisione da parte della FDA.

La dapoxetina è stata commercializzata e approvata in più di 50 paesi. La dapoxetina è stata approvata in Italia, Spagna, Messico, Corea del Sud e Nuova Zelanda nel 2009 e nel 2010; commercializzato in Svezia, Austria, Germania, Finlandia, Spagna, Portogallo e Italia. È stato approvato anche in Francia, Russia, Malesia, Filippine, Argentina e Uruguay.


https://en.wikipedia.org/wiki/Dapoxetine

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