Cotrasportatore Na–K–Cl – Wikipedia


Gruppo di proteine ​​di trasporto

IL Na–K–Cl cotrasportatore (NKCC) è un proteine ​​di trasporto che aiuta nel trasporto attivo secondario Di sodio, potassioE cloruro in cellule.(1) Nell’uomo ne esistono due isoforme proteina di trasporto di membrana, NKCC1 E NKCC2codificato da due diversi geni (SLC12A2 E SLC12A1 rispettivamente). Due isoforme del gene NKCC1/Slc12a2 risultano dal mantenimento (isoforma 1) o dal salto (isoforma 2) dell’esone 21 nel prodotto finale del gene.(2)

NKCC1 è ampiamente distribuito in tutto il corpo umano; ha funzioni importanti in organi Quello secernere fluidi. Si trova specificatamente nel renedove estrae sodio, potassio e cloruro dal urina quindi possono esserlo riassorbito dentro sangue.

Funzione(modificare)

Le proteine ​​NKCC lo sono proteine ​​di trasporto di membrana quel trasporto sodio (N / a), potassio (K) e cloruro (Cl) ioni attraverso il membrana cellulare. Poiché muovono ciascun soluto nella stessa direzione, vengono considerati simpatizzanti. Mantengono l’elettroneutralità spostando due soluti caricati positivamente (sodio e potassio) insieme a due parti di un soluto caricato negativamente (cloruro). Così il stechiometria dei soluti trasportati è 1Na:1K:2Cl. Tuttavia, c’è una notevole eccezione in assone gigante del calamaro poiché il importatore in questa cella speciale ha una stechiometria di 2Na:1K:3Cl, sebbene l’elettroneutralità sia ancora mantenuta.(3)

NKCC1(modificare)

NKCC1 è ampiamente distribuito in tutto il corpo, specialmente negli organi che secernere fluidi, chiamati ghiandole esocrine.(4) Nelle cellule di questi organi, NKCC1 si trova comunemente nel membrana basolaterale,(5) la parte del membrana cellulare più vicino al vasi sanguigni. La sua posizione basolaterale conferisce a NKCC1 la capacità di trasportare sodio, potassio e cloruro dal sangue nella cellula. Altri trasportatori contribuiscono al movimento di questi soluti fuori dalla cellula attraverso la sua superficie apicale. Il risultato finale è che i soluti del sangue, in particolare il cloruro, vengono secreti nel lume di queste ghiandole esocrine, aumentando il flusso luminale. concentrazione di soluti e provocando la secrezione di acqua osmosi.

Oltre alle ghiandole esocrine, NKCC1 è necessario per stabilire quelle ricche di potassio endolinfa che bagna parte del coclea, organo necessario per l’udito. Inibizione di NKCC1, come con furosemide o altro diuretici dell’ansapuò comportare sordit.(5)

NKCC1 è espresso anche in molte regioni del cervello durante lo sviluppo iniziale, ma non nell’età adulta.(6) Questo cambiamento nella presenza di NKCC1 sembra essere responsabile dell’alterazione delle risposte ai neurotrasmettitori GABA E glicina da eccitatorio a inibitorio, che è stato suggerito essere importante per lo sviluppo neuronale precoce. Finché i trasportatori NKCC1 sono prevalentemente attivi, le concentrazioni interne di cloruro nei neuroni aumentano rispetto alle concentrazioni di cloruro maturo, il che è importante per le risposte del GABA e della glicina, poiché i rispettivi canali anionici dipendenti dal ligando sono permeabili al cloruro. Con concentrazioni interne di cloruro più elevate, la forza motrice verso l’esterno di questi ioni aumenta e quindi l’apertura del canale porta il cloruro a lasciare la cellula, depolarizzandola. In altre parole, aumentando la concentrazione interna di cloruro aumenta il potenziale di inversione per il cloruro, dato dal Equazione di Nernst. Più avanti nello sviluppo l’espressione di NKCC1 viene ridotta, mentre l’espressione di a KCC2 Cotrasportatore K-Cl aumentato, portando così la concentrazione interna di cloruro nei neuroni ai valori adulti.(7)

NKCC2(modificare)

NKCC2 si trova specificamente nelle cellule del spesso ramo ascendente dell’ansa di Henle e il macula densa In nefronile unità funzionali di base del rene. All’interno di queste cellule, NKCC2 risiede nel membrana apicale(8) confinante con il nefrone lumeche è lo spazio cavo che contiene urina. Serve quindi sia all’assorbimento del sodio che al feedback tubuloglomerulare.

Lo spesso tratto ascendente dell’ansa di Henle inizia nella porzione più profonda del midollo esterno del rene. Qui, l’urina ha una concentrazione relativamente alta di sodio. Quando l’urina si sposta verso la porzione più superficiale del tratto spesso ascendente, NKCC2 è la principale proteina di trasporto mediante la quale il sodio viene riassorbito dalle urine. Questo movimento verso l’esterno del sodio e la mancanza di permeabilità all’acqua nel tratto ascendente spesso creano un’urina più diluita.(9) Secondo la stechiometria sopra delineata, ogni ione sodio riassorbito apporta uno ione potassio e due ioni cloruro. Il sodio continua ad essere riassorbito nel sanguedove contribuisce al mantenimento di pressione sanguigna.

Furosemide e altro diuretici dell’ansa inibiscono l’attività di NKCC2, compromettendo così il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle. L’azione di questi diuretici dell’ansa riduce anche il riassorbimento del potassio attraverso il cotrasportatore NKCC2 e di conseguenza aumenta la velocità del flusso tubulare che aumenta la secrezione di potassio ed enfatizza l’effetto ipokaliemico.

Un alterato riassorbimento del sodio aumenta la diuresi attraverso tre meccanismi:

  1. Aumenta la quantità di attivi osmoliti nelle urine diminuendo l’assorbimento di sodio
  2. Cancella il gradiente papillare
  3. Inibisce feedback tubuloglomerulare

Diuretici dell’ansa quindi alla fine si traducono in una diminuzione della pressione sanguigna.

L’ormone vasopressina stimola l’attività di NKCC2. La vasopressina stimola il riassorbimento del cloruro di sodio nel tratto spesso ascendente del nefrone attivando le vie di segnalazione. La vasopressina aumenta il traffico di NKCC2 verso la membrana e ne fosforila alcuni serina E treonina siti sull’N-terminale citoplasmatico dell’NKCC2 situato nella membrana, aumentandone l’attività. L’aumento dell’attività NKCC2 favorisce il riassorbimento dell’acqua nel condotto di raccolta acquaporina 2 canali creando un filtrato ipoosmotico.(10)(11)

Genetica(modificare)

NKCC1 e NKCC2 sono codificati da geni sul braccia lunghe Di cromosomi 5(12) E 15,(13) rispettivamente. Si produce una mutazione con perdita di funzione di NKCC2 Sindrome di Bartteruna malattia autosomica recessiva caratterizzata da ipokaliemia alcalosi metabolica con pressione sanguigna da normale a bassa.(13)

Cinetica(modificare)

IL energia necessario per spostare i soluti attraverso la membrana cellulare è fornito da gradiente elettrochimico di sodio. Il gradiente elettrochimico del sodio è stabilito da Na/K-ATPasiche è un ATP-dipendente enzima. Poiché le proteine ​​NKCC utilizzano il gradiente del sodio, la loro attività dipende indirettamente dall’ATP; per questo motivo, si dice che le proteine ​​NKCC spostino i soluti trasporto attivo secondario. Esistono tre isoforme di NKCC2 create mediante splicing alternativo (NKCC2A, B e F). Ognuna di queste isoforme è espressa in porzioni diverse del tratto spesso ascendente e ha un’affinità diversa per il sodio correlata alla sua localizzazione. L’isoforma F è maggiormente predominante nella porzione più profonda del tratto spesso ascendente, dove la concentrazione di sodio è molto elevata. NKCC2F è l’isoforma con la più bassa affinità per il sodio e ciò consente al cotrasportatore di lavorare in questo ambiente ricco di sodio. Al contrario, NKCC2B è espresso nella porzione più superficiale del tratto spesso ascendente e della macula densa e ha la massima affinità per il sodio. Ciò consente a NKCC2B di funzionare in questo ambiente povero di sodio senza saturarsi. L’isoforma NKCC2A mostra una distribuzione intermedia e un’affinità per il sodio.(14) In questo modo, NKCC2 è in grado di funzionare correttamente lungo l’intervallo di concentrazioni di sodio riscontrate lungo il tratto spesso ascendente.

Guarda anche(modificare)

Riferimenti(modificare)

  1. ^ Haas M (ottobre 1994). “I cotrasportatori Na-K-Cl”. Sono. J. Physiol. 267 (4 Parte 1): C869–85. doi:10.1152/ajpcell.1994.267.4.C869. PMID 7943281. S2CID 22680398.
  2. ^ Hébert, Carolina del Sud; Monte, DB; Gamba, G (febbraio 2004). “Fisiologia molecolare del Cl accoppiato a cationi cotrasporto: la famiglia SLC12″. Archivio Pflügers: Giornale europeo di fisiologia. 447 (5): 580–593. doi:10.1007/s00424-003-1066-3. PMID 12739168. S2CID 21998913.
  3. ^ Russell, JM (gennaio 2000). “Cotrasporto di sodio-potassio-cloruro”. Recensioni fisiologiche. 80 (1): 211–276. doi:10.1152/physrev.2000.80.1.211. ISSN 0031-9333. PMID 10617769. S2CID 8909659.
  4. ^ Haas M, Forbush B (2000). “Il cotrasportatore NaKCl degli epiteli secretori”. Anna. Rev. Fisiolo. 62: 515–34. doi:10.1146/annurev.fisiol.62.1.515. PMID 10845101.
  5. ^ UN B Delpire E, Lu J, England R, Dull C, Thorne T (giugno 1999). “Sordità e squilibrio associati all’inattivazione del co-trasportatore secretorio Na-K-2Cl”. Naz. Genetta. 22 (2): 192–5. doi:10.1038/9713. PMID 10369265. S2CID 23779936.
  6. ^ Dzhala VI, Talos DM, Sdrulla DA, Brumback AC, Mathews GC, Benke TA, Delpire E, Jensen FE, Staley KJ (novembre 2005). “Il trasportatore NKCC1 facilita le convulsioni nel cervello in via di sviluppo”. Naz. Med. 11 (11): 1205–13. doi:10.1038/nm1301. PMID 16227993. S2CID 25348736.
  7. ^ Ben-Ari Y, Gaiarsa JL, Tyzio R, Khazipov R (ottobre 2007). “GABA: un trasmettitore pioniere che eccita i neuroni immaturi e genera oscillazioni primitive”. Fisiolo. Rev. 87 (4): 1215–84. doi:10.1152/physrev.00017.2006. PMID 17928584.
  8. ^ Lytle C, Xu JC, Biemesderfer D, Forbush B (dicembre 1995). “Distribuzione e diversità delle proteine ​​di cotrasporto Na-K-Cl: uno studio con anticorpi monoclonali”. Sono. J. Physiol. 269 (6 Parte 1): C1496–505. doi:10.1152/ajpcell.1995.269.6.C1496. PMID 8572179.
  9. ^ Gamba G, Friedman PA (maggio 2009). “Arto ascendente spesso: il co-trasportatore Na(+):K (+):2Cl (-), NKCC2, e il recettore sensibile al calcio, CaSR”. Arco Pflügers. 458 (1): 61–76. doi:10.1007/s00424-008-0607-1. PMC 3584568. PMID 18982348.
  10. ^ Rieg T, Tang T, Uchida S, Hammond HK, Fenton RA, Vallon V (gennaio 2013). “L’adenilato ciclasi 6 migliora l’espressione di NKCC2 e media la fosforilazione di NKCC2 e NCC indotta dalla vasopressina”. Sono. J. Pathol. 182 (1): 96–106. doi:10.1016/j.ajpath.2012.09.014. PMC 3532715. PMID 23123217.
  11. ^ Ares GR, Caceres PS, Ortiz PA (dicembre 2011). “Regolazione molecolare di NKCC2 nel tratto ascendente spesso”. Sono. J. Physiol. Fisiolo renale. 301 (6): F1143–59. doi:10.1152/ajprenal.00396.2011. PMC 3233874. PMID 21900458.
  12. ^ Payne JA, Xu JC, Haas M, Lytle CY, Ward D, Forbush B (luglio 1995). “Struttura primaria, espressione funzionale e localizzazione cromosomica del cotrasportatore Na-K-Cl sensibile al bumetanide nel colon umano”. J. Biol. Chimica. 270 (30): 17977–85. doi:10.1074/jbc.270.30.17977. PMID 7629105.
  13. ^ UN B Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, DiPietro A, Sanjad SA, Lifton RP (giugno 1996). “La sindrome di Bartter, alcalosi ipokaliemica con ipercalciuria, è causata da mutazioni nel cotrasportatore Na-K-2Cl NKCC2”. Naz. Genetta. 13 (2): 183–8. doi:10.1038/ng0696-183. PMID 8640224. S2CID 42296304.
  14. ^ Plata C, Meade P, Vazquez N, Hebert SC, Gamba G (marzo 2002). “Proprietà funzionali delle isoforme apicali del cotrasportatore Na+-K+-2Cl-“. J. Biol. Chimica. 277 (13): 11004–12. doi:10.1074/jbc.M110442200. PMID 11790783.

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