Biochimica della malattia di Alzheimer: cos’è, causa più comune di demenza

La biochimica della malattia di Alzheimer , la causa più comune di demenza , non è ancora ben compresa. La malattia di Alzheimer (AD) è stata identificata come una proteopatia : una malattia da misfolding proteico dovuta all’accumulo di proteina amiloide-beta (Aβ) ripiegata in modo anomalo nel cervello .L’amiloide-beta è un peptide corto che è un sottoprodotto proteolitico anormale della proteina precursore dell’amiloide-beta (APP) della proteina transmembrana , la cui funzione non è chiara ma si ritiene che sia coinvolta nello sviluppo neuronale. I lle preseniline sono componenti del complesso proteolitico coinvolto nell’elaborazione e nella degradazione dell’APP.

I monomeri beta-amiloidi sono solubili e contengono brevi regioni di foglietti beta e strutture secondarie ad elica di poliprolina II in soluzione, sebbene siano in gran parte alfa-elicoidali nelle membrane; tuttavia, a concentrazioni sufficientemente elevate, subiscono un drammatico cambiamento conformazionale per formare una struttura terziaria ricca di foglietti beta che si aggrega per formare fibrille amiloidi . Queste fibrille e forme oligomeriche di Aβ si depositano al di fuori dei neuroni in formazioni note come placche senili. Esistono diversi tipi di placche, comprese le placche diffuse , compatte , con nucleo o neuritiche , così come i depositi di Aβ nelle pareti delle pareti dei piccoli vasi sanguigni nel cervello chiamati angiopatia amiloide cerebrale .

L’ AD è anche considerata una tauopatia dovuta all’aggregazione anormale della proteina tau , una proteina associata ai microtubuli espressa nei neuroni che normalmente agisce per stabilizzare i microtubuli nelcitoscheletro cellulare . Come la maggior parte delle proteine ​​associate ai microtubuli, la tau è normalmente regolata dalla fosforilazione ; tuttavia, nella malattia di Alzheimer, la tau iperfosforilata si accumula sotto forma di filamenti elicoidali accoppiati che a loro volta si aggregano in massa all’interno dei corpi delle cellule nervose note come grovigli neurofibrillari e come neuriti distroficiassociati alle placche amiloidi. Sebbene si sappia poco sul processo di assemblaggio dei filamenti, è stato dimostrato che l’esaurimento di una proteina prolil isomerasi nella famiglia delleparvuline accelera l’accumulo di tau anormale.

La neuroinfiammazione è anche coinvolta nella complessa cascata che porta alla patologia e ai sintomi dell’AD. Notevoli prove patologiche e cliniche documentano i cambiamenti immunologici associati all’AD, tra cui l’aumento delle concentrazioni di citochine pro-infiammatorie nel sangue e nel liquido cerebrospinale. Resta da comprendere appieno se questi cambiamenti possono essere una causa o una conseguenza dell’AD, ma l’infiammazione all’interno del cervello, inclusa una maggiore reattività della microglia residente verso i depositi di amiloide, è stata implicata nella patogenesi e nella progressione dell’AD ‘ANNO DOMINI .

Neuropatologia

A livello macroscopico , l’AD è caratterizzato dalla perdita di neuroni e sinapsi nella corteccia cerebrale e in alcune regioni sottocorticali. Ciò si traduce in una grave atrofia delle regioni colpite, compresa la degenerazione del lobo temporale e del lobo parietale e parti della corteccia frontale e del giro del cingolo .

Sia le placche amiloidi che i grovigli neurofibrillari sono chiaramente visibili al microscopio nei cervelli AD. Le placche sono depositi densi, per lo più insolubili , di proteine ​​e materiale cellulare all’esterno e intorno ai neuroni. I grovigli sono fibre intrecciate insolubili che si accumulano all’interno della cellula nervosa. Sebbene molte persone anziane sviluppino alcune placche e grovigli, il cervello dei pazienti con AD li ha in misura molto maggiore e in diverse posizioni cerebrali.

Caratteristiche biochimiche

Fondamentali per la comprensione della malattia di Alzheimer sono gli eventi biochimici che portano all’accumulo della proteina beta-amiloide e della proteina tau. Un delicato equilibrio degli enzimi secretasi regola l’accumulo di amiloide-beta. L’alfa secretasi può produrre una beta amiloide non patologica (non amiloidogenica) (DOI: 10.2174/156720512799361655). Recentemente è stato evidenziato un legame tra l’attività neuronale colinergica e l’attività dell’alfa-secretasi, che può scoraggiare la deposizione di proteine ​​beta-amiloide nel cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. La malattia di Alzheimer è stata identificata come una malattia da misfolding delle proteine , o proteopatia, a causa dell’accumulo di proteine ​​beta-amiloide ripiegate in modo anomalo nel cervello dei pazienti affetti da AD. L’accumulo anomalo di amiloide-beta può essere rilevato prima utilizzando l’analisi del liquido cerebrospinale e successivamente utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET).

Sebbene l’AD condivida i meccanismi fisiopatologici con le malattie da prioni, non è trasmissibile come le malattie da prioni. L’amiloide-beta, anche scritto Aβ, è un breve peptide che è un sottoprodotto proteolitico della proteina precursore dell’amiloide della proteina transmembrana (APP), la cui funzione non è chiara ma si pensa che sia coinvolta nello sviluppo neuronale. Le preseniline sono componenti di un complesso proteolitico coinvolto nell’elaborazione e nella degradazione dell’APP. Sebbene i monomeri beta-amiloidi siano innocui, subiscono un drammatico cambiamento conformazionale a concentrazioni sufficientemente elevate da formare una struttura terziaria ricca di foglietti betache si aggrega per formare fibrille amiloidi che si depositano all’esterno dei neuroni in formazioni dense note come placche senili o placche neuritiche , in aggregati meno densi come placche diffuse e talvolta nelle pareti dei piccoli vasi sanguigni nel cervello in un processo chiamato angiopatia amiloide o angiopatia congofila .

L’ AD è anche considerata una tauopatia dovuta all’aggregazione anormale della proteina tau , una proteina associata ai microtubuli espressa nei neuroni che normalmente agisce per stabilizzare i microtubuli nel citoscheletro cellulare . Come la maggior parte delle proteine ​​associate ai microtubuli, la tau è normalmente regolata dalla fosforilazione ; tuttavia, nei pazienti con AD, la tau iperfosforilata si accumula come filamenti elicoidali accoppiati che a loro volta si aggregano in masse all’interno dei corpi cellulari nervosi noti come grovigli neurofibrillari e come neuriti distrofici associati a placche amiloidi.

I livelli del neurotrasmettitore acetilcolina (ACh) sono ridotti. Anche i livelli di altri neurotrasmettitori serotonina , norepinefrina e somatostatina sono spesso ridotti. Il reintegro dell’ACh mediante anticolinesterasi è una modalità di trattamento approvata dalla FDA. Un metodo alternativo per stimolare i recettori ACh di tipo M1-M3 mediante agonisti sintetici che hanno un tasso di dissociazione più lento dal recettore è stato proposto come colinomimetico di nuova generazione nella malattia di Alzheimer [15] .

Potenziali meccanismi di malattia

Mentre le caratteristiche istologiche grossolane dell’AD nel cervello sono state ben caratterizzate, sono state avanzate diverse ipotesi riguardo alla causa primaria. Tra le ipotesi più antiche c’è quella colinergicaipotesi, che suggerisce che la carenza di segnalazione colinergica avvia la progressione della malattia. Altre ipotesi suggeriscono che il ripiegamento errato della proteina tau all’interno della cellula o l’aggregazione dell’amiloide-beta all’esterno della cellula avvii la cascata che porta alla patologia dell’AD. Altre ipotesi ancora propongono fattori metabolici, disturbi vascolari o un’infiammazione cronicamente elevata nel cervello come causa primaria dell’AD. Sebbene i ricercatori non abbiano identificato un chiaro percorso causale originato da nessuna delle ipotesi molecolari che spieghi i cambiamenti anatomici grossolani osservati nell’AD avanzato, le varianti dell’ipotesi dell’amiloide-beta dell’inizio molecolare sono diventate dominanti tra molti ricercatori fino ad oggi

Ipotesi colinergica

L’ipotesi colinergica dello sviluppo dell’AD fu proposta per la prima volta nel 1976 da Peter Davies e AJF Maloney. Afferma che l’Alzheimer inizia come una carenza nella produzione di acetilcolina , un neurotrasmettitore vitale . Gran parte della prima ricerca terapeutica si basava su questa ipotesi, compreso il ripristino dei “nuclei colinergici”. Sulla base di questa ipotesi è stata studiata la possibilità di una terapia di sostituzione cellulare. Tutti i farmaci anti-Alzheimer di prima generazione si basano su questa ipotesi e lavorano per preservare l’acetilcolina inibendo le acetilcolinesterasi(enzimi che degradano l’acetilcolina). Questi farmaci, anche se a volte utili, non hanno portato a una cura. In tutti i casi, sono serviti solo a trattare i sintomi della malattia e non l’hanno né arrestata né invertita. Questi risultati e altre ricerche hanno portato alla conclusione che le carenze di acetilcolina potrebbero non essere direttamente causali, ma sono il risultato di danni diffusi al tessuto cerebrale, danni così diffusi che è probabile che le terapie di sostituzione cellulare siano impraticabili.

Ipotesi più recenti si concentrano sugli effetti delle proteine ​​mal ripiegate e aggregate, amiloide-beta e tau. Le due posizioni sono allegramente descritte come punti di vista “ba-ptisti” e “tau-isti” in una pubblicazione scientifica. In esso, si suggerisce che i “tau-isti” credano che le anomalie della proteina tau inizino la cascata della malattia, mentre i “ba-ptisti” credono che i depositi di beta amiloide siano il fattore causale della malattia.

Ipotesi Tau

L’ipotesi che la tau sia il principale fattore causale è stata a lungo fondata sull’osservazione che la deposizione di placche amiloidi non si correla bene con la perdita di neuroni. È stato proposto un meccanismo per la neurotossicità basato sulla perdita della proteina tau stabilizzante i microtubuli che porta alla degradazione del citoscheletro. Tuttavia, non è stato raggiunto un consenso sul fatto che l’iperfosforilazione della tau preceda o sia causata dalla formazione degli aggregati di filamenti elicoidali anormali. Il supporto per l’ipotesi tau deriva anche dall’esistenza di altre malattie note come tauopatie in cui la stessa proteina è ripiegata in modo identificabile. Tuttavia, la maggior parte dei ricercatori sostiene l’ipotesi alternativa che l’amiloide sia l’agente eziologico principale.

Ipotesi amiloide

L’ipotesi dell’amiloide è inizialmente convincente perché il gene per il precursore dell’amiloide-beta APP si trova sul cromosoma 21 e i pazienti con trisomia 21 – meglio nota come sindrome di Down – che hanno una copia genica in più mostrano disturbi simili all’AD entro i 40 anni di età. L’ipotesi dell’amiloide indica la citotossicità delle fibrille amiloidi aggregate mature, che si ritiene siano la forma tossica della proteina responsabile dell’interruzione dell’omeostasi degli ioni calcio della cellula e quindi dell’induzione dell’apoptosi . Questa ipotesi è supportata dall’osservazione che livelli più elevati di una variante della proteina beta amiloide nota per formare fibrille più velocemente in vitrocorrelare con un esordio precoce e un maggiore deterioramento cognitivo nei modelli murini e con la diagnosi di AD negli esseri umani. Tuttavia, i meccanismi per l’afflusso di calcio indotto, o le proposte di meccanismi citotossici alternativi, da parte delle fibrille mature non sono evidenti.

Diagramma di flusso che illustra il ruolo dell’apomorfina nella malattia di Alzheimer.

Una variazione più recente dell’ipotesi amiloide identifica la specie citotossica come una forma intermedia mal ripiegata di amiloide-beta, né un monomero solubile né un polimero aggregato maturo ma una specie oligomerica , possibilmente toroidale o a forma di stella con un canale centrale che può indurre l’apoptosi mediante perforando fisicamente la membrana cellulare. Questa ipotesi del canale ionico postula che gli oligomeri di Aβ solubile e non fibrillare formino canali ionici di membrana consentendo l’afflusso di calcio non regolato nei neuroni. Un’alternativa correlata suggerisce che un oligomero globulare localizzato nei processi dendritici e negli assoni nei neuroni sia la specie citotossica. È stato dimostrato che gli aggregati prefibrillari sono in grado di distruggere la membrana.

L’ipotesi della fibrilla citotossica presenta un obiettivo chiaro per lo sviluppo del farmaco: inibire il processo di fibrillizzazione. Gran parte del lavoro di sviluppo iniziale sui composti di piombo si è concentrato su questa inibizione; la maggior parte è anche segnalata per ridurre la neurotossicità, ma la teoria dell’oligomero tossico implicherebbe che la prevenzione dell’assemblaggio oligomerico è il processo più importante o che un obiettivo migliore si trova a monte, ad esempio nell’inibizione dell’elaborazione dell’APP in amiloide-beta. Ad esempio, si è visto che l’ apomorfina migliora significativamente la funzione della memoria attraverso il completamento con successo del Morris Water Maze .

Solubile intracellulare (o)Aβ42

Due articoli hanno dimostrato che l’oligomerico (o)Aβ42 (una specie di Aβ), in forma intracellulare solubile, inibisce acutamente la trasmissione sinaptica , una fisiopatologia che caratterizza l’AD (nei suoi stadi iniziali), attivando la caseina chinasi 2 .

Ipotesi infiammatoria

Prove convergenti suggeriscono/sostengono che una risposta infiammatoria sostenuta nel cervello è una caratteristica fondamentale della patologia dell’AD e può essere un fattore chiave nella patogenesi dell’AD. Il cervello dei pazienti affetti da AD mostra diversi marcatori di aumento della segnalazione infiammatoria. L’ipotesi infiammatoria propone che l’infiammazione cronicamente elevata nel cervello sia una componente cruciale della cascata amiloide nelle prime fasi dell’AD e ingrandisca la gravità della malattia nelle fasi successive dell’AD. L’Aβ è presente nei cervelli sani e svolge una funzione fisiologica vitale nel recupero da lesioni neuronali, protezione dalle infezioni e riparazione della barriera emato-encefalica, tuttavia non è noto come la produzione di Aβ inizi a superare la capacità di clearance del cervello e inizi l’AD progressione. Una possibile spiegazione è che l’Aβ causi la microglia, la cellula immunitaria residente del cervello, per attivarsi e secernere molecole di segnalazione pro-infiammatorie, chiamate citochine, che reclutano altre microglia locali. Mentre l’attivazione acuta della microglia, come in risposta alla lesione, è benefica e consente alla microglia di eliminare l’Aβ e altri detriti cellulari attraverso la fagocitosi, la microglia cronicamente attivata mostra una ridotta efficienza nella clearance dell’Aβ. Nonostante questa ridotta capacità di eliminazione degli AB, le microglia attivate continuano a secernere citochine pro-infiammatorie come le interleuchine 1β e 6 (IL-6, IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a), così come le specie reattive dell’ossigeno che disgregano sano funzionamento sinaptico e alla fine causare la morte neuronale. La perdita del funzionamento sinaptico e la successiva morte neuronale sono responsabili dei disturbi cognitivi e della perdita di volume nelle regioni chiave del cervello che sono associate all’AD. IL-1B, IL-6 e TNF-a causano un’ulteriore produzione di oligomeri Aβ, così come l’iperfosforilazione della tau,

Ipotesi di Relin

Un’ipotesi relativamente recente basata principalmente su esperimenti sui roditori collega l’insorgenza della malattia di Alzheimer all’ipofunzione della grande proteina extracellulare reelin . È evidente una diminuzione di reelin nella corteccia entorinale umana, dove tipicamente inizia la malattia, mentre è riportato anche un aumento compensatorio dei livelli di reelin in altre strutture cerebrali dei pazienti. Di fondamentale importanza, la sovraespressione di reelin salva le capacità cognitive dei topi modello di malattia di Alzheimer e dei topi che sovraesprimono la proteina τ. Un recente modello a livello di circuito ha proposto un meccanismo di come l’esaurimento di reelin porti al deterioramento precoce della memoria episodica , ponendo così le basi teoriche dell’ipotesi di reelin.

Cambiamenti isoprenoidi

Uno studio del 1994 ha dimostrato che i cambiamenti degli isoprenoidi nella malattia di Alzheimer differiscono da quelli che si verificano durante il normale invecchiamento e che questa malattia non può quindi essere considerata il risultato di un invecchiamento precoce . Durante l’invecchiamento il cervello umano mostra un progressivo aumento dei livelli di dolicolo , una riduzione dei livelli di ubiquinone , ma concentrazioni relativamente invariate di colesterolo e dolichil fosfato. Nella malattia di Alzheimer, la situazione è invertita con livelli ridotti di dolicolo e livelli aumentati di ubiquinone . Aumentano anche le concentrazioni di dolichil fosfato, mentre il colesteroloRimane invariato. L’aumento del trasportatore di zucchero dolichil fosfato può riflettere un aumento del tasso di glicosilazione nel cervello malato e l’aumento dell’antiossidante endogeno ubiquinone un tentativo di proteggere il cervello dallo stress ossidativo , ad esempio indotto dalla perossidazione lipidica . Ropren , identificato in precedenza in Russia, è neuroprotettivo in un modello di ratto della malattia di Alzheimer.

Consumo di glucosio

Il cervello umano è uno degli organi metabolicamente più attivi del corpo e metabolizza una grande quantità di glucosio per produrre energia cellulare sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). Nonostante il suo elevato fabbisogno energetico, il cervello è relativamente poco flessibile nella sua capacità di utilizzare i substrati per la produzione di energia e si affida quasi interamente al glucosio circolante per il suo fabbisogno energetico. Questa dipendenza dal glucosio mette a rischio il cervello se l’apporto di glucosio viene interrotto o se la sua capacità di metabolizzare il glucosio diventa difettosa. Se il cervello non è in grado di produrre ATP, le sinapsi non possono essere mantenute e le cellule non possono funzionare, portando infine a una cognizione compromessa.

Studi di imaging hanno mostrato un ridotto utilizzo del glucosio nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer nelle prime fasi della malattia, prima che si manifestino i segni clinici del deterioramento cognitivo. Questa diminuzione del metabolismo del glucosio peggiora con lo sviluppo dei sintomi clinici e con il progredire della malattia. Gli studi hanno riscontrato un calo del 17% -24% nel metabolismo del glucosio cerebrale nei pazienti con malattia di Alzheimer, rispetto ai controlli di pari età. Da allora numerosi studi di imaging hanno confermato questa osservazione.

Tassi anormalmente bassi del metabolismo cerebrale del glucosio si trovano in uno schema caratteristico nel cervello della malattia di Alzheimer, in particolare nelle cortecce cingolata posteriore, parietale, temporale e prefrontale. Si ritiene che queste regioni del cervello controllino molteplici aspetti della memoria e della cognizione . Questo schema metabolico è riproducibile ed è stato persino proposto come strumento diagnostico per il morbo di Alzheimer. Inoltre, il ridotto metabolismo cerebrale del glucosio (DCGM) è correlato alla densità della placca e ai deficit cognitivi nei pazienti con malattia più avanzata.

Il ridotto metabolismo cerebrale del glucosio (DCGM) potrebbe non essere solo un artefatto della perdita di cellule cerebrali poiché si verifica in pazienti asintomatici a rischio di malattia di Alzheimer, come i pazienti omozigoti per la variante epsilon 4 del gene dell’apolipoproteina E (APOE4, un fattore di rischio genetico per il morbo di Alzheimer), così come nelle forme ereditarie del morbo di Alzheimer. Dato che il DCGM si verifica prima che si verifichino altri cambiamenti clinici e patologici, è improbabile che sia dovuto alla grave perdita di cellule osservata nella malattia di Alzheimer.

Negli studi di imaging che hanno coinvolto giovani portatori adulti di APOE4, dove non c’erano segni di deterioramento cognitivo, è stata rilevata una diminuzione del metabolismo cerebrale del glucosio (DCGM) nelle stesse aree del cervello dei soggetti più anziani con malattia di Alzheimer. Tuttavia, DCGM non è esclusivo dei vettori APOE4. Quando l’Alzheimer viene diagnosticato, il DCGM si verifica nei genotipi APOE3/E4, APOE3/E3 e APOE4/E4. Pertanto, DCGM è un biomarcatore metabolico per lo stato della malattia.

Segnalazione dell’insulina

Negli ultimi dieci anni è stata stabilita una connessione tra il morbo di Alzheimer e il diabete, poiché l’ insulino-resistenza , che è un segno caratteristico del diabete , è stata osservata anche nel cervello di soggetti con morbo di Alzheimer. Le specie oligomeriche neurotossiche di amiloide-β riducono l’espressione dei recettori dell’insulina sulla superficie delle cellule neuronali e aboliscono la segnalazione neuronale dell’insulina. È stato suggerito che i gangliosidi neuronali , che prendono parte alla formazione dei microdomini lipidici di membrana , facilitino la rimozione indotta dall’amiloide-β dei recettori dell’insulina dalla superficie neuronale. Nella malattia di Alzheimer, le specie oligomeriche di amiloide-β attivano il TNF-αsegnalazione. L’attivazione della chinasi N-terminale c-Jun da parte del TNF-α a sua volta attiva le chinasi legate allo stress e provoca la fosforilazione della serina IRS-1, che successivamente blocca la segnalazione dell’insulina a valle. La risultante insulino-resistenza contribuisce al deterioramento cognitivo. Di conseguenza, l’aumento della sensibilità e della segnalazione neuronale all’insulina può costituire un nuovo approccio terapeutico per il trattamento del morbo di Alzheimer.

Lo stress ossidativo

Lo stress ossidativo sta emergendo come un fattore chiave nella patogenesi dell’AD. Si ritiene che la sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) svolga un ruolo fondamentale nell’accumulo e nella deposizione di amiloide-beta nell’AD. I cervelli dei pazienti con AD hanno livelli elevati di danno ossidativo al DNA sia nel DNA nucleare che in quello mitocondriale , ma il DNA mitocondriale ha livelli circa 10 volte superiori rispetto al DNA nucleare. I mitocondri invecchiati possono essere il fattore critico nell’origine della neurodegenerazione nell’AD. Anche individui con decadimento cognitivo lieve, la fase tra il normale invecchiamento e la demenza precoce, hanno aumentato il danno ossidativo nel loro DNA cerebrale nucleare e mitocondriale (vedi Invecchiamento cerebrale ).

Ipotesi di grande instabilità genica

Un’analisi bioinformatica nel 2017 ha rivelato che geni umani estremamente grandi sono significativamente sovraespressi nel cervello e prendono parte all’architettura postsinaptica. Questi geni sono anche altamente arricchiti in termini di Gene Ontology (GO) di adesione cellulare e spesso mappano su siti cromosomici fragili. La maggior parte dei prodotti genici noti per il rischio di malattia di Alzheimer, tra cui la proteina precursore dell’amiloide (APP) e la gamma-secretasi, così come i recettori APOE e i loci di rischio GWAS, prendono parte a meccanismi di adesione cellulare simili. Si è concluso che la disfunzione dell’adesione cellulare e sinaptica è fondamentale per la patogenesi della malattia di Alzheimer e l’instabilità mutazionale dei grandi geni di adesione sinaptica può essere l’innesco eziologico dell’interruzione della neurotrasmissione e della perdita sinaptica nell’invecchiamento cerebrale. Come tipico esempio, questa ipotesi spiega il locus di rischio APOE dell’AD nel contesto della segnalazione del suo recettore gigante della lipoproteina, LRP1b, che è un grande gene soppressore del tumore con espressione specifica del cervello e mappa anche su un sito fragile cromosomico instabile. L’ipotesi della grande instabilità genica pone il meccanismo di danno al DNA al centro della patofisiologia della malattia di Alzheimer.

Danno al DNA

Le rotture naturali del doppio filamento del DNA (DSB) derivano nelle cellule umane in gran parte da rotture a singolo filamento indotte da vari processi tra cui l’attività di specie reattive dell’ossigeno, topoisomerasi e idrolisi dovute a fluttuazioni termiche. Nei neuroni i DSB sono indotti da una topoisomerasi di tipo II come parte del processo fisiologico di formazione della memoria. I DSB sono presenti sia nei neuroni che negli astrociti nell’ippocampo umano post mortemdei pazienti con AD a un livello più elevato rispetto a quelli non affetti da AD. L’AD è associato a un accumulo di DSB nei neuroni e negli astrociti nell’ippocampo e nella corteccia frontale dalle prime fasi in poi. I DSB sono aumentati in prossimità delle placche amiloidi nell’ippocampo, indicando un potenziale ruolo dell’Aβ nell’accumulo di DSB o viceversa. Il meccanismo predominante per la riparazione delle rotture del doppio filamento del DNA è l’unione delle estremità non omologhe (NHEJ), un meccanismo che utilizza il complesso della proteina chinasi DNA-dipendente (DNA-PK). L’attività di giunzione finale e i livelli proteici della subunità catalitica DNA-PK sono significativamente inferiori nei cervelli AD rispetto ai cervelli normali.


https://en.wikipedia.org/wiki/Biochemistry_of_Alzheimer%27s_disease

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *