Barriera emato-encefalica: cos’è, confine semipermeabile

La barriera emato-encefalica ( BBB ) è un confine semipermeabile altamente selettivo di cellule endoteliali che impedisce ai soluti nelsangue circolante di attraversare in modo non selettivo ilfluido extracellulare del sistema nervoso centrale dove risiedono i neuroni .La barriera emato -encefalica è formata da cellule endoteliali della parete capillare , estremità degli astrociti che rivestono il capillare e periciti incorporati nella membrana basale capillare Questo sistema consente il passaggio di alcune piccole molecole per diffusione passiva , nonché il trasporto selettivo e attivo di vari nutrienti, ioni, anioni organici e macromolecole come il glucosio e gli amminoacidi che sono cruciali per la funzione neurale.

Barriere protettive del cervello.jpg

Permeabilità del soluto al BBB
rispetto al plesso coroideo

La barriera emato-encefalica limita il passaggio di agenti patogeni , la diffusione di soluti nel sangue e molecole grandi o idrofile nelliquido cerebrospinale , consentendo la diffusione di molecole idrofobiche (O 2 , CO 2 , ormoni) e piccole molecole non polari molecola. Le cellule della barriera trasportano prodotti metabolici come il glucosio attraverso la barriera utilizzando specifiche proteine ​​di trasporto La barriera limita anche il passaggio di fattori immunitari periferici, come molecole di segnalazione, anticorpi e cellule immunitarie, nel sistema nervoso centrale, isolando così il cervello dai danni dovuti a eventi immunitari periferici.

Strutture cerebrali specializzate che contrassegnate all’integrazione sensoriale e secretoria all’interno dei circuiti neurali del cervello – gli organi circumventricolari e il plesso coroideo – hanno invece capillari altamente permeabili.

Struttura

Parte di una rete di capillari che riforniscono le cellule cerebrali

Gli astrociti di tipo 1 che circondano i capillari nel cervello

Schizzo che mostra la costituzione dei vasi sanguigni all’interno del cervello

Il BBB deriva dalla selettività delle giunzioni strette tra le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, limitando il passaggio dei soluti. All’interfaccia tra il sangue e il cervello, le cellule endoteliali sono unite continuamente da queste giunzioni strette, che sono composte da subunità più piccole di proteine ​​transmembrana , come occludina , claudine (come Claudin-5 ), molecola di adesione giunzionale (come JAM- UN). Ognuna di queste proteine ​​a giunzione stretta è stabilizzata alla membrana cellulare endoteliale da un altro complesso proteico che include proteine ​​di scaffold come la proteina a giunzione stretta 1 (ZO1) e le proteine ​​associate.

Il BBB è composto da cellule endoteliali che limitano il passaggio di sostanze dal sangue in modo più selettivo rispetto alle cellule endoteliali dei capillari in altre parti del corpo. Proiezioni di cellule di astrociti chiamate piedi astrocitari (noti anche come ” glia limitans “) circondano le cellule endoteliali della BBB, fornendo supporto biochimico a quelle cellule. La BBB è distinta dalla barriera emato-cerebrospinale abbastanza simile , che è una funzione delle cellule coroideali del plesso coroideo , e dalla barriera emato-retinica , che può essere considerata una parte dell’intero regno di tali barriere.

Non tutti i vasi nel cervello umano presentano proprietà BBB. Alcuni esempi di ciò includono gli organi circumventricolari , il tetto del terzo e quarto ventricolo , i capillari nella ghiandola pineale sul tetto del diencefalo e la ghiandola pineale . La ghiandola pineale secerne l’ormone melatonina “direttamente nella circolazione sistemica”, quindi la melatonina non è influenzata dalla barriera emato-encefalica.

Sviluppo

Il BBB sembra essere funzionale al momento della nascita. La P-glicoproteina , un trasportatore , esiste già nell’endotelio embrionale.

La misurazione dell’assorbimento cerebrale di vari soluti trasportati dal sangue ha mostrato che le cellule endoteliali dei neonati erano funzionalmente simili a quelle degli adulti, indicando che un BBB selettivo è operativo alla nascita.

Nei topi, la perdita di Claudin-5 durante lo sviluppo è letale e si traduce in un allentamento selettivo della dimensione della BBB.

Funzione

La barriera emato-encefalica agisce efficacemente per proteggere il tessuto cerebrale dai patogeni circolanti e da altre sostanze potenzialmente tossiche. Di conseguenza, le infezioni cerebrali trasmesse dal sangue sono rare. Le infezioni del cervello che si verificano sono spesso difficili da trattare. Gli anticorpi sono troppo grandi per attraversare la barriera emato-encefalica e solo alcuni antibiotici sono in grado di passare. In alcuni casi, un farmaco deve essere somministrato direttamente nel liquido cerebrospinale dove può entrare nel cervello attraversando la barriera emato-liquido cerebrospinale .

Organi circumventricolari

Gli organi circumventricolari (CVO) sono strutture individuali situate adiacenti al quarto ventricolo o al terzo ventricolo nel cervello e sono caratterizzati da densi letti capillari con cellule endoteliali permeabili a differenza di quelle della barriera emato-encefalica. Tra i CVO con capillari altamente permeabili vi sono l’ area postrema , l’ organo subfornicale , l’organo vascolare della lamina terminale , l’ eminenza mediana , la ghiandola pineale ei tre lobi della ghiandola pituitaria .

I capillari permeabili dei CVO sensoriali (area postrema, organo subfornicale, organo vascolare della lamina terminale) consentono una rapida rilevazione dei segnali circolanti nel sangue sistemico, mentre quelli dei CVO secretori (eminenza mediana, ghiandola pineale, lobi ipofisari) facilitano il trasporto del cervello segnali derivati ​​nel sangue circolante. Di conseguenza, i capillari permeabili CVO sono il punto di comunicazione bidirezionale sangue-cervello per la funzione neuroendocrina .

Zone permeabili specializzate

Le zone di confine tra il tessuto cerebrale “dietro” la barriera emato-encefalica e le zone “aperte” ai segnali del sangue in alcuni CVO contengono capillari ibridi specializzati che sono più permeabili dei tipici capillari cerebrali, ma non così permeabili come i capillari CVO. Tali zone esistono al confine dell’area postrema – nucleo tractus solitarii (NTS) e eminenza mediana – nucleo arcuato ipotalamico . Queste zone sembrano funzionare come regioni di transito rapido per le strutture cerebrali coinvolte in diversi circuiti neurali, come l’NTS e il nucleo arcuato, per ricevere segnali sanguigni che vengono poi trasmessi nell’output neurale. La zona capillare permeabile condivisa tra l’eminenza mediana e il nucleo arcuato ipotalamico è aumentata da ampi spazi pericapillari, facilitando il flusso bidirezionale di soluti tra le due strutture e indicando che l’eminenza mediana non è solo un organo secretorio, ma può anche essere un organo sensoriale .

Ricerca terapeutica

Come bersaglio di droga

La barriera emato-encefalica è formata dall’endotelio capillare cerebrale ed esclude dal cervello il 100% dei neuroterapeutici a grandi molecole e oltre il 98% di tutti i farmaci a piccole molecole. Superare la difficoltà di fornire agenti terapeutici a regioni specifiche del cervello rappresenta una sfida importante per il trattamento della maggior parte dei disturbi cerebrali. Nel suo ruolo neuroprotettivo, la barriera emato-encefalica funziona per ostacolare la consegna di molti agenti diagnostici e terapeutici potenzialmente importanti al cervello. Le molecole terapeutiche e gli anticorpi che potrebbero altrimenti essere efficaci nella diagnosi e nella terapia non attraversano il BBB in quantità adeguate per essere clinicamente efficaci. Il BBB rappresenta un ostacolo per alcuni farmaci che raggiungono il cervello,

I meccanismi per il targeting dei farmaci nel cervello comportano il passaggio “attraverso” o “dietro” il BBB. Le modalità per la somministrazione del farmaco al cervello in dosi unitarie attraverso il BBB comportano la sua interruzione per via osmotica , o biochimicamente mediante l’uso di sostanze vasoattive, come la bradichinina , o anche per esposizione localizzata ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) .

Altri metodi utilizzati per superare il BBB possono comportare l’uso di sistemi di trasporto endogeni, inclusi trasportatori mediati da trasportatori, come trasportatori di glucosio e amminoacidi, transcitosi mediata da recettori per insulina o transferrina e il blocco di trasportatori di efflusso attivi come p -glicoproteina . Alcuni studi hanno dimostrato che i vettori che prendono di mira i trasportatori BBB, come il recettore della transferrina , sono rimasti intrappolati nelle cellule endoteliali cerebrali dei capillari, invece di essere traghettati attraverso il BBB nell’area mirata.

Nanoparticelle

La nanotecnologia è in fase di ricerca preliminare per il suo potenziale per facilitare il trasferimento di farmaci attraverso il BBB. Le cellule endoteliali capillari e i periciti associati possono essere anormali nei tumori e la barriera emato-encefalica potrebbe non essere sempre intatta nei tumori cerebrali. Altri fattori, come gli astrociti , possono contribuire alla resistenza dei tumori cerebrali alla terapia mediante nanoparticelle. Le molecole liposolubili di massa inferiore a 400 dalton possono diffondersi liberamente oltre la BEE attraverso la diffusione passiva mediata dai lipidi .

Danno in infortunio e malattia

La barriera emato-encefalica può essere danneggiata in determinate malattie neurologiche , come indicato da studi di neuroimaging sulla malattia di Alzheimer , sclerosi laterale amiotrofica , epilessia , ictus ischemico e trauma cerebrale , e in malattie sistemiche , come l’insufficienza epatica . Effetti come il trasporto alterato del glucosio e la degenerazione endoteliale possono portare a disfunzioni metaboliche all’interno del cervello e a una maggiore permeabilità della BBB a fattori proinfiammatori , consentendo potenzialmente agli antibiotici e ai fagociti di spostarsi attraverso la BBB.

Predizione

Ci sono stati molti tentativi di correlare la permeabilità sperimentale della barriera ematoencefalica, con le proprietà fisico-chimiche. Il primo studio QSAR sulla distribuzione cervello-sangue è stato condotto nel 1988, questo studio ha riportato i valori in vivo nei ratti per un gran numero di agonisti dell’istamina del recettore H2. I primi documenti che tentano di modellare la permeabilità della barriera ematoencefalica, hanno identificato tre proprietà, vale a dire il volume molecolare, la lipofilia e il potenziale di legame idrogeno, che contribuiscono in modo significativo al trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Nel 2021 sono stati pubblicati due dataset, uno con valori logBB numerici (1058 molecole) e uno con etichette categoriche (7807 molecole con 4956 BBB+ e 2851 BBB−). Il dataset categoriale è stato utilizzato nel 2022 per selezionare quattro diversi modelli di classificazione basati sulle impronte molecolari,descrittori molecolari .

Storia

Nel 1898, Arthur Biedl e R. Kraus osservarono che i “sali biliari” a bassa concentrazione non riuscivano a influenzare il comportamento quando venivano iniettati nel flusso sanguigno degli animali. Quindi, in teoria, non erano riusciti a entrare nel cervello. Due anni dopo, Max Lewandowsky ha coniato il termine “barriera emato-encefalica” nel 1900, riferendosi all’ipotetica membrana semipermeabile (allora chiamata barriera ematoencefalica ).

Nel frattempo, il batteriologo Paul Ehrlich stava studiando la colorazione , una procedura utilizzata in molti studi di microscopia per rendere visibili strutture biologiche fini utilizzando coloranti chimici. Poiché Ehrlich ha iniettato alcuni di questi coloranti (in particolare i coloranti all’anilina che erano allora ampiamente utilizzati), il colorante ha colorato tutti gli organi di alcuni tipi di animali tranne il cervello . A quel tempo, Ehrlich attribuì questa mancanza di colorazione al cervello che semplicemente non captava la stessa quantità di colorante.

Tuttavia, in un successivo esperimento nel 1913, Edwin Goldmann (uno degli studenti di Ehrlich) iniettò il colorante direttamente nei fluidi cerebrospinali dei cervelli degli animali. Scoprì quindi che i cervelli si tingevano, ma il resto del corpo no, dimostrando l’esistenza di una compartimentazione tra i due. A quel tempo, si pensava che i vasi sanguigni stessi fossero responsabili della barriera, poiché non era possibile trovare alcuna membrana evidente.


https://en.wikipedia.org/wiki/Blood–brain_barrier

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