Autoimmunità protettiva: cos’è, mantenimento dell’integrità

L’autoimmunità protettiva è una condizione in cui le cellule del sistema immunitario adattativo contribuiscono al mantenimento dell’integrità funzionale di un tessuto o facilitano la sua riparazione a seguito di un insulto. Il termine “auto immunità protettiva” è stato coniato dal Prof. Michal Schwartz del Weizmann Institute of Science (Israele), i cui studi pionieristici sono stati i primi a dimostrare che i linfociti T autoimmuni possono avere un ruolo benefico nella riparazione, a seguito di una lesione del sistema nervoso centrale sistema (SNC).La maggior parte degli studi sul fenomeno dell’autoimmunità protettiva sono stati condotti in contesti sperimentali di varie patologie del SNC e risiedono quindi all’interno della disciplina scientifica della neuroimmunologia .

Sfondo

Il sistema immunitario adattativo è costituito principalmente da linfociti T e B , che possono rispondere ad antigeni specifici e successivamente acquisire una memoria immunologica. L’attività dell’immunità adattativa è di fondamentale importanza per la difesa dell’ospite contro i patogeni. Le cellule dell’immunità adattativa che rispondono agli autoantigeni sono chiamate “cellule autoimmuni”. L’autoimmunità , l’attività delle cellule autoimmuni, è generalmente considerata nel contesto di una malattia autoimmune —una condizione patologica indotta da un’attività travolgente delle cellule autoimmuni.Uno dei tratti distintivi dell’immunità è la capacità di trasferire una notevole quantità di linfociti o anticorpi da un animale all’altro in modo da ottenere l’immunità a un determinato agente patogeno (trasferimento adattativo). Allo stesso modo, le malattie autoimmuni possono essere indotte sperimentalmente dal trasferimento adattativo di cellule o anticorpi autoimmuni da un animale che soffre di una malattia autoimmune in un animale sano. In uno studio seminale del 1999, Schwartz e colleghi hanno dimostrato che le stesse cellule T autoimmuni che possono causare un’encefalomielite autoimmune sperimentale(EAE, un modello comune per la sclerosi multipla) possono anche essere sfruttate per proteggere il tessuto del SNC danneggiato dalla degenerazione secondaria a seguito di un insulto traumatico . L’esperimento ha mostrato che dopo una lesione parziale da schiacciamento del nervoso ottico , ratti iniettati con cellule T attivate che sono specifiche per la proteina basica della mielina (MBP, una comune proteina nel sistema nervoso centrale) conservavano 3 volte più cellule gangliari della retina con funzionalmente assoni intatti rispetto ai ratti iniettati con cellule T attivate specifiche per altri antigeni (di controllo).Questi risultati hanno indicato che, almeno in determinate circostanze, l’attività autoimmune potrebbe esercitare un effetto benefico proteggendo i neuroni danneggiati dalla diffusione del danno. Ulteriori lavori del gruppo Schwartz hanno dimostrato che l’autoimmunità protettiva è un fenomeno fisiologico naturale che avviene spontaneamente a seguito di una lesione del sistema nervoso centrale. Topi mutanti privi di cellule T (come SCID e nude) e topi privi di cellule T in grado di riconoscere gli antigeni del SNC, mostrano livelli ridotti di sopravvivenza neuronale in seguito a lesioni del SNC rispetto ai topi normali (wild type).D’altra parte, i topi che sono stati geneticamente modificati in modo che la maggior parte delle loro cellule T riconosca un antigene del SNC, come i topi transgenici che sovraesprimono un recettore delle cellule T (TcR) per MBP, mostrano tassi elevati di sopravvivenza neuronale dopo una lesione del SNC. Esperimenti condotti su modelli animali di lesione del midollo spinale lesione cerebrale, glaucoma , ictus degenerazione dei motoneuroni, Il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimerhanno dimostrato l’importanza delle cellule immunitarie e in particolare delle cellule T che riconoscono gli antigeni del SNC nel promuovere la sopravvivenza neuronale e il recupero funzionale da condizioni neurodegenerative acute e croniche. Anche le cellule T che riconoscono gli antigeni del SNC si sono dimostrate importanti per il mantenimento dell’integrità funzionale del SNC adulto in normali condizioni non patologiche. Topi immunodeficienti e topi che mancano di cellule T che riconoscono gli antigeni cerebrali mostrano menomazioni nell’apprendimento spaziale e nella memoria e hanno livelli ridotti di rinnovamento cellulare nell’ippocampo e nella zona subventricolare (le strutture cerebrali in cui avviene la neurogenesi nel cervello adulto) .

Meccanismo di azione

Una risposta immunitaria che ha luogo in seguito a una lesione del sistema nervoso centrale suscita una cascata di eventi molecolari e cellulari che possono infine influenzare il recupero funzionale dell’organismo. Immediatamente dopo una lesione al SNC, c’è una risposta immunitaria innata locale. Questa risposta è mediata principalmente dalle cellule della microglia , una popolazione di cellule immunitarie residenti nel SNC, che possono agire come fagociti e cellule presentanti l’antigene . Le cellule T helper CD4+ che sono state specificamente attivate dagli antigeni associati alla lesione, arrivano al sito della lesione e interagiscono localmente con la microglia e altre cellule presentanti l’antigene derivate dal sangue (ad es. cellule dendritiche). Le proprietà locali delle cellule che presentano l’antigene (cioè i livelli dei complessi antigenici MHC-II-self e il tipo di molecole costimolatorie) determinano il profilo della successiva risposta delle cellule T. L’interazione tra le cellule T e le cellule microglia/dendritiche risulta nella produzione di un insieme di citochine infiammatorie (come l’interferone gamma) e chemochine (proteine ​​chemiotattiche) che, a loro volta, orchestrano il conseguente processo di riparazione a cui partecipano molti tipi di cellule . La microglia e le cellule mieloidi reclutate dal sangue circolante limitano la diffusione del danno tamponando livelli eccessivi di composti tossici propri (come il neurotrasmettitore glutammato ) e producendo fattori di crescita (come il fattore di crescita simile all’insulina-1) che prevengono la morte neuronale e inducono la ricrescita assonale. Inoltre, le chemochine prodotte nel sito della lesione attirano cellule staminali o progenitrici endogene che possono contribuire ulteriormente alla riparazione fornendo una fonte per nuovi neuroni e cellule gliali e limitando la risposta immunitaria locale.

Il meccanismo mediante il quale l’autoimmunità protettiva mantiene l’integrità funzionale del cervello in condizioni non dannose non è ancora noto. Un modello suggerisce che le cellule T autoimmuni specifiche del SNC che circolano costantemente attraverso il liquido cerebrospinale (CSF) interagiscono con le cellule dendritiche perivascolari che risiedono nel plesso coroideo e nelle meningi. Citochine e fattori di crescita secreti nel CSF dalle cellule T e dalle cellule dendritiche si diffondono poi nel parenchima neurale dove influenzano localmente i neuroni, le cellule gliali e le cellule staminali. Questo modello deduce che il livello di presentazione dell’antigene (cioè la quantità di complessi antigenici MHC-II-self) funge da indicatore del livello di attività immunitaria richiesta per il mantenimento del cervello illeso.

Regolamento

L’esito dell’attività autoimmune è determinato da diversi fattori, vale a dire: l’intensità, la posizione e la durata della risposta autoimmune. Affinché una risposta autoimmune sia benefica, la sua intensità, durata e sede di attività devono essere strettamente regolate. Sebbene le cellule T autoimmuni esistano in tutti gli individui sani, una parte relativamente piccola della popolazione sviluppa malattie autoimmuni. Ciò è dovuto a vari meccanismi che regolano costantemente l’attività delle cellule autoimmuni. Uno dei principali meccanismi di regolazione autoimmune è una sottopopolazione di cellule T chiamate ” cellule T regolatorie “.‘ (precedentemente noti come ‘cellule T soppressori’), che limitano l’attività autoimmune. Esperimenti in modelli animali di danno al sistema nervoso centrale hanno dimostrato che l’esaurimento delle cellule T regolatorie consente una risposta autoimmune neuroprotettiva potenziata dopo l’insulto. È importante sottolineare, tuttavia, che una tale manipolazione sperimentale può allo stesso tempo aumentare la suscettibilità allo sviluppo di una malattia autoimmune. In determinate condizioni, una risposta autoimmune inizialmente protettiva può raggiungere un punto critico, dopodiché avrà un effetto dannoso sul tessuto e potrebbe persino svilupparsi in una malattia autoimmune. Entrambi i fattori genetici e ambientali (come l’infezione) possono essere alla base di una tale transizione da una risposta autoimmune neuroprotettiva a una malattia autoimmune travolgente e dannosa.

Altri tipi di cellule, come le cellule B e persino le cellule progenitrici neurali, possono promuovere la regolazione della risposta immunitaria nel sistema nervoso centrale. Le cellule staminali e progenitrici sono generalmente considerate rispetto al loro potenziale di fungere da fonte per cellule appena differenziate, ma recentemente le cellule staminali e progenitrici sono state riconosciute anche per la loro capacità di modulare l’attività immunitaria. Gli esperimenti hanno dimostrato che l’iniezione di cellule progenitrici neurali nei ventricoli del cervello può modulare una risposta immunitaria che si verifica in più focolai infiammatori in un modello murino di sclerosi multipla o in un singolo sito nel midollo spinale danneggiato.

Implicazioni terapeutiche

Il concetto di autoimmunità protettiva è relativamente nuovo ed è stato messo in ombra dalla visione storica e tuttavia dominante dell’autoimmunità come fattore dannoso. Lo scetticismo nei confronti dell’autoimmunità protettiva è stato ulteriormente alimentato dal concetto generale del SNC come sito immunitario privilegiato in cui l’attività delle cellule immunitarie viene osservata solo in condizioni patologiche. Tuttavia, gli studi dell’ultimo decennio hanno stabilito che il sistema immunitario ha la capacità di orchestrare una moltitudine di effetti benefici nel SNC adulto in condizioni sia normali che patologiche. Tali effetti vanno dal livello molecolare (produzione di fattori di crescita, tamponamento di composti tossici self) attraverso il livello cellulare (induzione della ricrescita assonale e neurogenesi) al livello comportamentale (mantenimento della memoria spaziale).

Diversi approcci sono stati utilizzati sperimentalmente per sfruttare l’attività naturale delle cellule immunitarie nelle patologie del SNC. Ecco alcuni esempi chiave:

1. Vaccinazione terapeutica: Questo approccio utilizza una comune manipolazione immunologica. L’inoculazione di un antigene associato alla patologia, in questo caso la sede della lesione, evoca l’attivazione e la proliferazione di linfociti che possono rispondere in modo specifico all’antigene utilizzato. Ai fini terapeutici, la vaccinazione con un antigene associato alla sede della lesione (ad esempio peptidi derivati ​​dalle proteine ​​della mielina) è problematica, perché comporta il rischio di indurre, nei soggetti suscettibili alle malattie autoimmuni, una risposta infiammatoria preponderante e dannosa per la guarigione . Per aggirare questo problema, i ricercatori hanno utilizzato agonisti di minore affinità (chiamati “leganti peptidici alterati”) che inducono una risposta immunitaria più debole.

2. Alterazione dell’attività delle cellule T regolatorie: la soppressione dell’attività delle cellule T regolatorie dopo la lesione può consentire una risposta autoimmune più robusta. A scopo terapeutico, la semplice rimozione delle cellule T regolatorie è, ancora una volta, altamente problematica perché aumenta il rischio di indurre malattie autoimmuni. Superare questa limitazione è possibile utilizzando agenti che sopprimono transitoriamente l’attività delle cellule T regolatorie. Tale agente è stato utilizzato con successo in un modello animale di ictus ischemico, in cui gli animali trattati hanno mostrato un miglioramento del recupero neurologico rispetto agli animali non trattati.


https://en.wikipedia.org/wiki/Protective_autoimmunity

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