Astrogliosi: cos’è, aumento anormale del numero

L’astrogliosi (nota anche come astrocitosi o indicata come astrogliosi reattiva ) è un aumento anormale del numero di astrociti dovuto alla distruzione dei neuroni vicini da traumi del sistema nervoso centrale (SNC) , infezioni , ischemia , ictus , risposte autoimmuni o malattie neurodegenerative . Nel tessuto neurale sano, gli astrocitisvolgono ruoli critici nella fornitura di energia, regolazione del flusso sanguigno, omeostasi del fluido extracellulare, omeostasi di ioni e trasmettitori, regolazione della funzione delle sinapsi e rimodellamento sinaptico. L’astrogliosi modifica l’espressione molecolare e la morfologia degli astrociti, in risposta ad un’infezione, ad esempio, nei casi gravi causando la formazione di cicatrici gliali che possono inibire la rigenerazione degli assoni .

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Formazione di astrociti reattivi dopo lesioni del sistema nervoso centrale (SNC).

Causa

L’astrogliosi reattiva è uno spettro di cambiamenti negli astrociti che si verificano in risposta a tutte le forme di lesioni e malattie del sistema nervoso centrale. I cambiamenti dovuti all’astrogliosi reattiva variano con la gravità dell’insulto del SNC lungo un continuum graduato di alterazioni progressive nell’espressione molecolare, ipertrofia cellulare progressiva, proliferazione e formazione di cicatrici.

Gli insulti ai neuroni nel sistema nervoso centrale causati da infezioni, traumi, ischemia, ictus, convulsioni ricorrenti, risposte autoimmuni o altre malattie neurodegenerative possono causare astrociti reattivi.

Quando l’astrogliosi è di per sé patologica, invece di una normale risposta a un problema patologico, si parla di astrocitopatia .

Funzioni ed effetti

Gli astrociti reattivi possono beneficiare o danneggiare le cellule neurali e non neurali circostanti. Subiscono una serie di cambiamenti che possono alterare le attività degli astrociti attraverso l’acquisizione o la perdita di funzioni che prestano protezione e riparazione neurale, cicatrici gliali e regolazione dell’infiammazione del sistema nervoso centrale .

Protezione e riparazione neurale

La proliferazione degli astrociti reattivi è fondamentale per la formazione e la funzione della cicatrice per ridurre la diffusione e la persistenza delle cellule infiammatorie , per mantenere la riparazione della barriera emato-encefalica (BBB), per ridurre il danno tissutale e le dimensioni della lesione e per diminuire la perdita neuronale e la demielinizzazione.

Gli astrociti reattivi difendono dallo stress ossidativo attraverso la produzione di glutatione e hanno la responsabilità di proteggere le cellule del SNC dalla tossicità dell’NH4 + . Proteggono le cellule e i tessuti del sistema nervoso centrale attraverso vari metodi, come l’assorbimento di glutammato potenzialmente eccitotossico , il rilascio di adenosina e la degradazione dei peptidi β amiloidi . La riparazione di un’interruzione nella barriera ematoencefalica è facilitata anche dagli astrociti reattivi grazie alla loro interazione diretta dei piedi terminali (struttura caratteristica degli astrociti ) con le pareti dei vasi sanguigni che inducono le proprietà della barriera ematoencefalica .

È stato anche dimostrato che riducono l’ edema vasogenico dopo traumi, ictus o idrocefalo ostruttivo .

Formazione di cicatrici

Gli astrociti proliferanti reattivi che formano cicatrici si trovano costantemente lungo i confini tra tessuti sani e sacche di tessuto danneggiato e cellule infiammatorie. Questo di solito si trova dopo una risposta infiammatoria rapida, innescata localmente a una lesione traumatica acuta nel midollo spinale e nel cervello . Nella sua forma estrema, l’astrogliosi reattiva può portare alla comparsa di nuovi astrociti proliferati e alla formazione di cicatrici in risposta a gravi danni ai tessuti o infiammazioni.

I trigger molecolari che portano a questa formazione di cicatrici includono il fattore di crescita epidermico (EGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), l’ endotelina 1 e l’ adenosina trifosfato (ATP). Gli astrociti maturi possono rientrare nel ciclo cellulare e proliferare durante la formazione della cicatrice. Alcuni astrociti reattivi proliferanti possono derivare da cellule progenitrici NG2 nel parenchima locale da progenitrici di cellule ependimali dopo lesioni o ictus. Esistono anche progenitori multipotenti nel tessuto subependimale che esprimono la proteina acida fibrillare gliale ( GFAP ) e generano cellule progenitrici che migrano verso i siti di lesione dopo un trauma o un ictus.

Regolazione dell’infiammazione

Gli astrociti reattivi sono correlati alla normale funzione degli astrociti. Gli astrociti sono coinvolti nella complessa regolazione dell’infiammazione del sistema nervoso centrale che è probabilmente dipendente dal contesto e regolata da eventi di segnalazione multimodali extra e intracellulari. Hanno la capacità di produrre diversi tipi di molecole con potenziale pro o antinfiammatorio in risposta a diversi tipi di stimolazione. Gli astrociti interagiscono ampiamente con la microglia e svolgono un ruolo chiave nell’infiammazione del sistema nervoso centrale. Gli astrociti reattivi possono quindi portare a una funzione anormale degli astrociti e influenzare la loro regolazione e risposta all’infiammazione.

Per quanto riguarda gli effetti anti-infiammatori , gli astrociti reattivi che formano cicatrici aiutano a ridurre la diffusione delle cellule infiammatorie durante le risposte infiammatorie avviate localmente a lesioni traumatiche o durante le risposte immunitarie adattive avviate perifericamente. Per quanto riguarda il potenziale pro-infiammatorio, alcune molecole negli astrociti sono associate a un aumento dell’infiammazione dopo una lesione traumatica.

Nelle prime fasi dopo gli insulti, gli astrociti non solo attivano l’infiammazione, ma formano anche potenti barriere alla migrazione cellulare nel tempo. Queste barriere contrassegnano le aree in cui è necessaria un’intensa infiammazione e limitano la diffusione di cellule infiammatorie e agenti infettivi ai tessuti sani vicini. Le risposte alle lesioni del sistema nervoso centrale hanno favorito i meccanismi che mantengono le piccole lesioni non infette. L’inibizione della migrazione di cellule infiammatorie e agenti infettivi ha portato al sottoprodotto accidentale dell’inibizione della rigenerazione degli assoni, a causa della ridondanza tra i segnali di migrazione tra i tipi di cellule.

Meccanismi biologici

I cambiamenti derivanti dall’astrogliosi sono regolati in modo specifico dal contesto da specifici eventi di segnalazione che hanno il potenziale per modificare sia la natura che il grado di questi cambiamenti. In diverse condizioni di stimolazione, gli astrociti possono produrre molecole effettrici intercellulari che alterano l’espressione di molecole nelle attività cellulari della struttura cellulare, metabolismo energetico, segnalazione intracellulare e trasportatori e pompe di membrana. Gli astrociti reattivi rispondono in base a diversi segnali e influenzano la funzione neuronale. I mediatori molecolari sono rilasciati da neuroni , microglia , cellule del lignaggio degli oligodendrociti , endoteli , leucociti e altri astrocitinel tessuto del SNC in risposta a insulti che vanno da sottili perturbazioni cellulari a lesioni tissutali intense. Gli effetti risultanti possono variare dalla regolazione del flusso sanguigno alla fornitura di energia alla funzione sinaptica e alla plasticità neurale .

Astrociti reattivi in ​​un cervello di ratto colorati contro GFAP.

Molecole di segnalazione

Poche delle molecole di segnalazione note e dei loro effetti sono comprese nel contesto di astrociti reattivi che rispondono a diversi gradi di insulto.

La sovraregolazione di GFAP , che è indotta da FGF , TGFB e fattore neurotrofico ciliare (CNTF), è un marker classico per la gliosi reattiva. La rigenerazione degli assoni non si verifica nelle aree con un aumento di GFAP e vimentina . Paradossalmente, un aumento della produzione di GFAP è anche specifico per la minimizzazione delle dimensioni della lesione e la riduzione del rischio di encefalomielite autoimmune e ictus .

Trasportatori e canali

La presenza di trasportatori di glutammato astrocitario è associata a un numero ridotto di convulsioni e una ridotta neurodegenerazione , mentre la proteina Cx43 della giunzione gap astrocitaria contribuisce all’effetto neuroprotettivo del precondizionamento all’ipossia . Inoltre, l’ AQP4 , un canale idrico degli astrociti, svolge un ruolo cruciale nell’edema citotossico e aggrava l’esito dopo l’ ictus .

Patologie neurologiche

La perdita o il disturbo delle funzioni normalmente svolte dagli astrociti o dagli astrociti reattivi durante il processo di astrogliosi reattiva ha il potenziale per essere alla base della disfunzione e della patologia neurale in varie condizioni tra cui traumi , ictus , sclerosi multipla e altri. Alcuni degli esempi sono i seguenti:

  • La distruzione autoimmune delle estremità degli astrociti che entrano in contatto e avvolgono i vasi sanguigni è associata all’infiammazione del sistema nervoso centrale e a una forma di sclerosi multipla
  • La distruzione degli autoanticorpi della sindrome di Rasmussen degli astrociti provoca convulsioni
  • Nella malattia di Alexander , una mutazione dominante con guadagno di funzione del gene che codifica per GFAP è associata a macroencefalopatia , convulsioni , disturbi psicomotori e morte prematura .
  • In una forma familiare di sclerosi laterale amiotropica ( SLA ), una mutazione con guadagno di funzione dominante del gene che codifica per la superossido dismutasi (SOD) porta alla produzione di astrociti reattivi di molecole tossiche per i motoneuroni.

Gli astrociti reattivi possono anche essere stimolati da specifiche cascate di segnalazione per ottenere effetti dannosi come i seguenti:

  • Esacerbazione dell’infiammazione attraverso la produzione di citochine
  • Produzione e rilascio di livelli neurotossici di specie reattive dell’ossigeno
  • Rilascio di glutammato potenzialmente eccitotossico
  • Il potenziale contributo alla genesi delle crisi
  • Compromissione della funzione della barriera emato-encefalica a causa della produzione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare
  • Edema citotossico durante trauma e ictus attraverso iperattività AQP4
  • Potenziale attivazione cronica di citochine degli astrociti per contribuire al dolore cronico

Gli astrociti reattivi hanno il potenziale per promuovere la tossicità neurale attraverso la generazione di molecole citotossiche come radicali di ossido nitrico e altre specie reattive dell’ossigeno , che possono danneggiare i neuroni vicini. Gli astrociti reattivi possono anche promuovere la degenerazione secondaria dopo una lesione del sistema nervoso centrale.

Nuove tecniche terapeutiche

A causa degli effetti distruttivi dell’astrogliosi, che includono espressione molecolare alterata, rilascio di fattori infiammatori, proliferazione degli astrociti e disfunzione neuronale, i ricercatori stanno attualmente cercando nuovi modi per trattare l’astrogliosi e le malattie neurodegenerative. Vari studi hanno dimostrato il ruolo degli astrociti in malattie come l’ Alzheimer , la sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ), il Parkinson e l’Huntington . L’infiammazione causata dall’astrogliosi reattiva aumenta molte di queste malattie neurologiche. Gli studi in corso stanno ricercando i possibili benefici dell’inibizione dell’infiammazione causata dalla gliosi reattiva al fine di ridurre i suoi effetti neurotossici.

Le neurotrofine sono attualmente oggetto di ricerca come possibili farmaci per la protezione neuronale, poiché è stato dimostrato che ripristinano la funzione neuronale. Ad esempio, alcuni studi hanno utilizzato i fattori di crescita nervosa per riguadagnare alcune funzioni colinergiche nei pazienti con Alzheimer .

Funzione antigliosi di BB14

Un farmaco candidato specifico è BB14, che è un peptide simile al fattore di crescita nervoso che agisce come agonista TrkA . È stato dimostrato che BB14 riduce l’astrogliosi reattiva in seguito a lesioni dei nervi periferici nei ratti agendo sulla differenziazione delle cellule DRG e PC12. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, BB14 ha il potenziale per trattare una varietà di malattie neurologiche. Ulteriori ricerche sulle neurotrofine potrebbero potenzialmente portare allo sviluppo di una neurotrofina altamente selettiva, potente e piccola che prende di mira la gliosi reattiva per alleviare alcune malattie neurodegenerative.

Funzione regolatoria del TGFB

Il TGFB è una molecola regolatrice coinvolta nella produzione di proteoglicani . Questa produzione è aumentata in presenza di bFGF o interleuchina 1 . Un anticorpo anti-TGFβ può potenzialmente ridurre la sovraregolazione di GFAP dopo lesioni del sistema nervoso centrale, promuovendo la rigenerazione assonale.

Trattamento con bromuro di etidio

L’iniezione di bromuro di etidio uccide tutta la glia del sistema nervoso centrale ( oligodendrociti e astrociti ), ma lascia inalterati assoni, vasi sanguigni e macrofagi . Ciò fornisce un ambiente favorevole alla rigenerazione assonale per circa quattro giorni. Dopo quattro giorni, la glia del sistema nervoso centrale invade nuovamente l’area di iniezione e di conseguenza la rigenerazione assonale viene inibita. Questo metodo ha dimostrato di ridurre le cicatrici gliali in seguito a traumi del SNC.

Attività metalloprotineasica

Le cellule precursori degli oligodendrociti e le cellule di glioma C6 producono metalloproteinasi , che si è dimostrato capace di inattivare un tipo di proteoglicano inibitorio secreto dalle cellule di Schwann . Di conseguenza, l’aumento della metalloproteinasi nell’ambiente attorno agli assoni può facilitare la rigenerazione assonale attraverso la degradazione delle molecole inibitorie a causa dell’aumentata attività proteolitica.


https://en.wikipedia.org/wiki/Astrogliosis

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