Antigene specifico della prostata: cos’è, enzima glicoproteico

L’antigene prostatico specifico ( PSA ), noto anche come gamma-seminoproteina o callicreina-3 ( KLK3 ), antigene P-30, è un enzima glicoproteico codificato nell’uomo dal gene KLK3 . Il PSA è un membro della famiglia delle peptidasi correlate alla callicreina ed è secreto dalle cellule epiteliali della ghiandola prostatica.

Il PSA viene prodotto per l’ eiaculato , dove liquefa lo sperma nel coagulo seminale e consente allo sperma di nuotare liberamente. Si ritiene inoltre che sia determinante per dissolvere il muco cervicale , consentendo l’ingresso dello sperma nell’utero .

Il PSA è presente in piccole quantità nel siero di uomini con prostata sana, ma è spesso elevato in presenza di cancro alla prostata o altri disturbi della prostata. Il PSA non è unicamente un indicatore del cancro alla prostata, ma può anche rilevare la prostatite o l’iperplasia prostatica benigna .

Usì medici

Cancro alla prostata

Proiezione

Le linee guida di pratica clinica per lo screening del cancro alla prostata variano e sono controverse, in parte a causa dell’incertezza sul fatto che i benefici dello screening alla fine superino i rischi di sovradiagnosi e sovratrattamento. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il test del PSA per lo screening annuale del cancro alla prostata negli uomini di età pari o superiore a 50 anni. Il paziente deve essere informato dei rischi e dei benefici del test del PSA prima di eseguire il test.

Nel Regno Unito, il Servizio Sanitario Nazionale a partire dal 2018 non impone né consiglia il test del PSA, ma consente ai pazienti di decidere in base al parere del proprio medico. Il Servizio Sanitario Nazionale non offre lo screening generale del PSA, per ragioni simili.

Livelli di PSA compresi tra 4 e 10 ng/mL (nanogrammi per millilitro) sono considerati sospetti e si dovrebbe prendere in considerazione la conferma del PSA anormale con un test ripetuto. Se indicato, viene eseguita la biopsia della prostata per ottenere un campione di tessuto per l’analisi istopatologica.

Mentre il test del PSA può aiutare 1 su 1.000 a evitare la morte per cancro alla prostata, da 4 a 5 su 1.000 morirebbero di cancro alla prostata dopo 10 anni anche con lo screening. Ciò significa che lo screening del PSA può ridurre la mortalità per cancro alla prostata fino al 25%. I danni attesi includono ansia per 100-120 che ricevono falsi positivi, dolore alla biopsia e altre complicazioni dovute alla biopsia per test falsi positivi.

Anche l’uso dei test di screening del PSA è controverso a causa della discutibile accuratezza del test. Lo screening può presentare risultati anomali anche quando un uomo non ha il cancro (noto come risultato falso positivo ), o risultati normali anche quando un uomo ha il cancro (noto come risultato falso negativo ). I risultati dei test falsi positivi possono causare confusione e ansia negli uomini e possono portare a biopsie prostatiche non necessarie , una procedura che causa il rischio di dolore, infezione ed emorragia . I risultati falsi negativi possono dare agli uomini un falso senso di sicurezza anche se in realtà potrebbero avere il cancro.

Di quelli trovati per avere il cancro alla prostata, il trattamento eccessivo è comune perché la maggior parte dei casi di cancro alla prostata non dovrebbe causare alcun sintomo a causa del basso tasso di crescita del tumore alla prostata. Pertanto, molti sperimenteranno gli effetti collaterali del trattamento, ad esempio per ogni 1000 uomini sottoposti a screening, 29 sperimenteranno disfunzione erettile, 18 svilupperanno incontinenza urinaria, due avranno gravi eventi cardiovascolari, uno svilupperà embolia polmonare o trombosi venosa profonda e uno morte perioperatoria. Poiché i danni attesi relativi al rischio di morte sono percepiti dai pazienti come minimi, gli uomini che hanno scoperto di avere un cancro alla prostata di solito (fino al 90% dei casi) scelgono di ricevere un trattamento.

Stratificazione e stadiazione del rischio

Gli uomini con cancro alla prostata possono essere caratterizzati come a basso, intermedio o alto rischio di avere/sviluppare una malattia metastatica o morire di cancro alla prostata. Il livello di PSA è una delle tre variabili su cui si basa la stratificazione del rischio; gli altri sono il grado del cancro alla prostata ( sistema di classificazione Gleason ) e lo stadio del cancro basato su esami fisici e studi di imaging. I Criteri D’Amico per ciascuna categoria di rischio sono i seguenti:

Basso rischio: PSA <10, punteggio di Gleason ≤ 6 E stadio clinico ≤ T2a
Rischio intermedio: PSA 10-20, punteggio di Gleason 7, O stadio clinico T2b/c
Alto rischio: PSA > 20, punteggio di Gleason ≥ 8, O stadio clinico ≥ T3

Data la relativa semplicità dei criteri D’Amico del 1998 (sopra), esistono o sono stati proposti altri modelli predittivi di stratificazione del rischio basati su costrutti matematici di probabilità per consentire una migliore corrispondenza delle decisioni terapeutiche con le caratteristiche della malattia. Sono in corso studi sull’incorporazione di risultati di imaging MRI multiparametrico in nomogrammi che si basano su PSA, grado Gleason e stadio del tumore.

Monitoraggio post-trattamento

I livelli di PSA vengono monitorati periodicamente (p. es., ogni 6-36 mesi) dopo il trattamento per il cancro alla prostata – più frequentemente nei pazienti con malattia ad alto rischio, meno frequentemente nei pazienti con malattia a basso rischio. Se la terapia chirurgica (cioè la prostatectomia radicale) riesce a rimuovere tutto il tessuto prostatico (e il cancro alla prostata), il PSA diventa non rilevabile entro poche settimane. Un successivo aumento del livello di PSA superiore a 0,2 ng/mL L è generalmente considerato una prova di cancro alla prostata ricorrente dopo una prostatectomia radicale; meno comunemente, può semplicemente indicare tessuto prostatico benigno residuo.

Dopo la radioterapia di qualsiasi tipo per il cancro alla prostata, alcuni livelli di PSA potrebbero essere rilevati, anche quando il trattamento alla fine si rivela efficace. Ciò rende più difficile interpretare la relazione tra i livelli di PSA e la recidiva/persistenza del cancro alla prostata dopo la radioterapia. I livelli di PSA possono continuare a diminuire per diversi anni dopo la radioterapia. Il livello più basso è indicato come il PSA nadir. Un successivo aumento dei livelli di PSA di 2,0 ng/mL al di sopra del nadir è la definizione attualmente accettata di recidiva del cancro alla prostata dopo la radioterapia.

Se il cancro alla prostata ricorrente viene rilevato da un aumento dei livelli di PSA dopo il trattamento curativo, si parla di ” recidiva biochimica “. La probabilità di sviluppare un carcinoma prostatico ricorrente dopo il trattamento curativo è correlata alle variabili preoperatorie descritte nella sezione precedente (livello di PSA e grado/stadio del tumore). I tumori a basso rischio hanno meno probabilità di ripresentarsi, ma hanno anche meno probabilità di richiedere un trattamento in primo luogo.

Istologia

Il PSA è prodotto nelle cellule epiteliali della prostata e può essere dimostrato in campioni bioptici o altri campioni istologici mediante immunoistochimica . La rottura di questo epitelio, ad esempio nell’infiammazione o nell’iperplasia prostatica benigna , può portare a una certa diffusione dell’antigene nel tessuto attorno all’epitelio ed è la causa di livelli ematici elevati di PSA in queste condizioni.

Più significativamente, il PSA rimane presente nelle cellule della prostata dopo che sono diventate maligne. Le cellule tumorali della prostata hanno generalmente una colorazione variabile o debole per il PSA, a causa dell’interruzione del loro normale funzionamento. Pertanto, le singole cellule tumorali della prostata producono meno PSA rispetto alle cellule sane; l’aumento dei livelli sierici nei pazienti con cancro alla prostata è dovuto al numero notevolmente aumentato di tali cellule, non alla loro attività individuale. Tuttavia, nella maggior parte dei casi di cancro alla prostata, le cellule rimangono positive per l’antigene, che può quindi essere utilizzato per identificare la metastasi . Tuttavia, poiché alcuni tumori della prostata di alto grado possono essere completamente negativi per il PSA, l’analisi istologica per identificare tali casi di solito utilizza il PSA in combinazione con altri anticorpi, come PSAP e CD57 .

Identificazione forense del seme

Il PSA è stato identificato per la prima volta dai ricercatori che tentavano di trovare una sostanza nel liquido seminale che avrebbe aiutato nelle indagini sui casi di stupro. Il PSA è ora utilizzato per indicare la presenza di sperma nella sierologia forense . Lo sperma dei maschi adulti ha livelli di PSA di gran lunga superiori a quelli riscontrati in altri tessuti; pertanto, un livello elevato di PSA trovato in un campione è un indicatore della possibile presenza di sperma. Poiché il PSA è un biomarcatore espresso indipendentemente dagli spermatozoi , rimane utile per identificare lo sperma di maschi vasectomizzati e azoospermici .

Il PSA può anche essere trovato a bassi livelli in altri fluidi corporei, come l’urina e il latte materno, stabilendo così un’alta soglia minima di interpretazione per escludere risultati falsi positivi e affermare in modo definitivo che lo sperma è presente. Mentre i test tradizionali come l’ elettroforesi crossover hanno una sensibilità sufficientemente bassa per rilevare solo il PSA seminale, i test diagnostici più recenti sviluppati dai metodi di screening clinico del cancro alla prostata hanno abbassato la soglia di rilevamento fino a 4 ng/mL. È stato dimostrato che questo livello di antigene è presente nel sangue periferico di maschi con cancro alla prostata e raramente nei campioni di urina femminile e nel latte materno.

Non sono stati eseguiti studi per valutare i livelli di PSA nei tessuti e nelle secrezioni dei bambini in età prepuberale. Pertanto, la presenza di PSA da un test ad alta sensibilità (4ng/mL) non può identificare in modo definitivo la presenza di sperma, quindi è necessario prestare attenzione nell’interpretazione di tali risultati.

Meccanismo di azione

La funzione fisiologica di KLK3 è la dissoluzione del coagulo, il gel che intrappola lo sperma composto da semenogeline e fibronectina . La sua azione proteolitica è efficace nella liquefazione del coagulo in modo che lo sperma possa essere liberato. L’attività di PSA è ben regolamentata. Nella prostata è presente come pro-forma inattiva che viene attivata attraverso l’azione di KLK2 , un’altra peptidasi correlata alla callicreina. Nella prostata, le concentrazioni di ioni zinco sono dieci volte superiori rispetto ad altri fluidi corporei. Gli ioni zinco hanno un forte effetto inibitorio sull’attività del PSA e su quella del KLK2, per cui il PSA è totalmente inattivo.

Ulteriore regolazione si ottiene attraverso variazioni di pH. Sebbene la sua attività sia aumentata da un pH più elevato, aumenta anche l’effetto inibitorio dello zinco. Il pH dello sperma è leggermente alcalino e le concentrazioni di zinco sono elevate. Durante l’eiaculazione, lo sperma è esposto al pH acido della vagina , a causa della presenza di acido lattico . Nelle coppie fertili, il pH vaginale finale dopo il coito si avvicina ai livelli 6-7, che coincidono bene con la ridotta inibizione dello zinco del PSA. A questi livelli di pH, la ridotta attività del PSA è contrastata da una diminuzione dell’inibizione dello zinco. Pertanto, il coagulo viene lentamente liquefatto, rilasciando lo sperma in modo ben regolato.

Biochimica

L’antigene prostatico specifico (PSA, noto anche come callicreina III, seminina, semenogelasi, γ-seminoproteina e antigene P-30) è una glicoproteina di 34 kD prodotta quasi esclusivamente dalla ghiandola prostatica . È un enzima della serina proteasi ( EC 3.4.21.77 ) , il cui gene si trova sul 19° cromosoma (19q13) nell’uomo.

Storia

La scoperta dell’antigene prostatico specifico (PSA) è oggetto di controversia; poiché il PSA è presente nel tessuto prostatico e nello sperma, è stato scoperto in modo indipendente e gli sono stati dati nomi diversi, aumentando così la controversia.

Flocks fu il primo a sperimentare gli antigeni nella prostata e 10 anni dopo Ablin riferì la presenza di antigeni di precipitazione nella prostata.

Nel 1971, Mitsuwo Hara caratterizzò una proteina unica nel liquido seminale, la gamma-seminoproteina. Li e Beling, nel 1973, isolarono una proteina, E1, dal seme umano nel tentativo di trovare un nuovo metodo per ottenere il controllo della fertilità.

Nel 1978, Sensabaugh identificò la proteina p30 specifica per lo sperma, ma dimostrò che era simile alla proteina E1 e che la fonte era la prostata. Nel 1979, Wang ha purificato un antigene tessuto-specifico dalla prostata (“antigene prostatico”).

Il PSA è stato misurato quantitativamente per la prima volta nel sangue da Papsidero nel 1980 e Stamey ha svolto il lavoro iniziale sull’uso clinico del PSA come marcatore del cancro alla prostata.

Livelli sierici

Il PSA è normalmente presente nel sangue a livelli molto bassi. L’ intervallo di riferimento inferiore a 4ng/mL per il primo test PSA commerciale, il test Hybritech Tandem-R PSA rilasciato nel febbraio 1986, era basato su uno studio che ha rilevato che il 99% di 472 uomini apparentemente sani aveva un livello totale di PSA inferiore a 4ng/mL. ml.

L’aumento dei livelli di PSA può suggerire la presenza di cancro alla prostata. Tuttavia, il cancro alla prostata può essere presente anche in completa assenza di un livello elevato di PSA, nel qual caso il risultato del test sarebbe un falso negativo .

È stato riportato che l’ obesità riduce i livelli sierici di PSA. La diagnosi precoce ritardata può in parte spiegare esiti peggiori negli uomini obesi con cancro alla prostata in fase iniziale. Dopo il trattamento, un indice di massa corporea più elevato è correlato anche a un rischio più elevato di recidiva.

I livelli di PSA possono anche essere aumentati da prostatite , irritazione, iperplasia prostatica benigna (IPB) ed eiaculazione recente, producendo un risultato falso positivo . L’ esplorazione rettale digitale (DRE) ha dimostrato in diversi studi di produrre un aumento del PSA. Tuttavia, l’effetto è clinicamente insignificante, poiché la DRE provoca gli aumenti più sostanziali nei pazienti con livelli di PSA già elevati oltre 4,0 ng/mL.

Gli intervalli di riferimento “normali” per l’antigene prostatico specifico aumentano con l’età, così come gli intervalli usuali nel cancro, come da tabella sottostante.

Età 40 – 49 50 – 59 60 – 69 70-79 anni
Cancro Nessun cancro Cancro Nessun cancro Cancro Nessun cancro Cancro Nessun cancro
5° percentile 0.4 0.3 1.2 0.3 1.7 0.3 2.3 0.4 ng/mL o µg/L
95° percentile
Non afroamericano
163,0 1.2 – 2.9 372,5 2.07 – 4.7 253.2 2.8 – 7.2 613.2 4.0 – 9.0
Afroamericano al 95° percentile 2.4 – 2.7 4.4 – 6.5 6.7 – 11 7.7 – 13

Velocità PSA

Nonostante i risultati precedenti, recenti ricerche suggeriscono che il tasso di aumento del PSA (ad es. >0,35 ng/mL/anno, la “velocità del PSA”) non è un marker più specifico per il cancro alla prostata rispetto al livello sierico del PSA.

Tuttavia, il tasso di aumento del PSA può avere valore nella prognosi del cancro alla prostata. Gli uomini con cancro alla prostata il cui livello di PSA è aumentato di oltre 2,0 ng per millilitro durante l’anno prima della diagnosi di cancro alla prostata hanno un rischio più elevato di morte per cancro alla prostata nonostante siano stati sottoposti a prostatectomia radicale . La velocità del PSA (PSAV) è stata trovata in uno studio del 2008 più utile del tempo di raddoppio del PSA (PSA DT) per aiutare a identificare quegli uomini con malattie potenzialmente letali prima dell’inizio del trattamento.

Gli uomini che sono noti per essere a rischio di cancro alla prostata e che decidono di tracciare i loro valori di PSA in funzione del tempo (cioè anni), possono scegliere di utilizzare un grafico semi-logaritmico . Una crescita esponenziale dei valori del PSA appare come una linea retta su un grafico semi-logaritmico, in modo che un nuovo valore del PSA significativamente al di sopra della linea retta segnali un passaggio a un nuovo tasso di crescita significativamente più alto, cioè una velocità del PSA più alta.

PSA gratuito

Rischio di cancro alla prostata in due gruppi di età basato sul PSA libero come % del PSA totale

La maggior parte del PSA nel sangue è legata alle proteine ​​sieriche. Una piccola quantità non è legata alle proteine ​​ed è chiamata “PSA libero”. Negli uomini con cancro alla prostata, il rapporto tra PSA libero (non legato) e PSA totale è ridotto. Il rischio di cancro aumenta se il rapporto libero/totale è inferiore al 25%. (Vedi grafico a destra.) Più basso è il rapporto, maggiore è la probabilità di cancro alla prostata. La misurazione del rapporto tra PSA libero e totale sembra essere particolarmente promettente per eliminare le biopsie non necessarie negli uomini con livelli di PSA compresi tra 4 e 10 ng/mL. Tuttavia, sia il PSA totale che quello libero aumentano immediatamente dopo l’eiaculazione, tornando lentamente ai livelli basali entro 24 ore.

PSA inattivo

Il test del PSA nel 1994 non è riuscito a distinguere tra cancro alla prostata e iperplasia prostatica benigna (BPH) e i kit di analisi commerciali per il PSA non hanno fornito valori di PSA corretti. Pertanto, con l’introduzione del rapporto tra PSA libero e totale, l’affidabilità del test è migliorata. La misurazione dell’attività dell’enzima potrebbe aumentare il rapporto tra PSA libero e totale e migliorare ulteriormente il valore diagnostico del test. È stato dimostrato che il PSA proteoliticamente attivo ha un effetto anti-angiogenico e alcune sottoforme inattive possono essere associate al cancro alla prostata, come dimostrato da MAb 5D3D11, un anticorpo in grado di rilevare forme abbondantemente rappresentate nei sieri di pazienti oncologici. La presenza di forme proenzimatiche inattive di PSA è un altro potenziale indicatore di malattia.

PSA complesso

Il PSA esiste nel siero nella forma libera (non legata) e in un complesso con l’alfa 1-antichimotripsina ; sono state condotte ricerche per vedere se le misurazioni del PSA complessato sono biomarcatori più specifici e sensibili per il cancro alla prostata rispetto ad altri approcci.

PSA in altri fluidi e tessuti biologici

Concentrazione di PSA nei fluidi corporei umani
Fluido PSA (ng/mL)
sperma
200.000 – 5,5 milioni
liquido amniotico
0,60 – 8,98
latte materno
0,47 – 100
saliva
0
urina femminile
0,12 – 3,72
siero femminile
0,01 – 0,53

Ora è chiaro che il termine antigene prostatico specifico è un termine improprio : è un antigene ma non è specifico per la prostata. Sebbene presente in grandi quantità nel tessuto prostatico e nello sperma, è stato rilevato in altri fluidi e tessuti corporei.

Nelle donne, il PSA si trova nell’eiaculato femminile a concentrazioni approssimativamente uguali a quelle trovate nel seme maschile. Oltre allo sperma e all’eiaculato femminile, le maggiori concentrazioni di PSA nei fluidi biologici si riscontrano nel latte materno e nel liquido amniotico. Basse concentrazioni di PSA sono state identificate nelle ghiandole uretrali, nell’endometrio, nel tessuto mammario normale e nel tessuto delle ghiandole salivari. Il PSA si trova anche nel siero di donne con cancro al seno, ai polmoni o all’utero e in alcuni pazienti con cancro renale.

I campioni di tessuto possono essere colorati per la presenza di PSA al fine di determinare l’origine delle cellule maligne che hanno metastatizzato.

Interazioni

È stato dimostrato che l’antigene prostatico specifico interagisce con l’inibitore della proteina C. L’antigene prostatico specifico interagisce con e attiva i fattori di crescita dell’endotelio vascolare VEGF-C e VEGF-D , che sono coinvolti nell’angiogenesi tumorale e nelle metastasi linfatiche dei tumori.


https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate-specific_antigen

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